В 1588 году после убийства в Блуа королём Франции Генрихом III Генриха I Меченого, семнадцатилетний Карл становится герцогом де Гизом, и формальным главой Дома. Но реальная власть переходит в руки его дяди Карла Лотарингского, герцога Майеннского.
В 1596 году после поражения герцога Майенского и воцарения на французском престоле Генриха IV, Карл I де Гиз попадает в фавор к новому королю и становится губернатором Прованса.
В 1610 году после убийства короля Генриха IV, Карл I де Гиз поддерживает его супругу Марию Медичи, и через некоторое время вместе с ней и её сторонниками попадает в опалу к новому королю Людовику XIII и кардиналу-министру Ришелье.
Со временем Карлу I де Гизу удаётся восстановить отношения с королевским двором, но постоянное участие в заговорах в конце концов вынуждает его покинуть Францию, и отправиться в изгнание в Италию. Там он и умирает, предварительно потеряв двух старших сыновей. После его смерти титул герцога де Гиз переходит к младшему сыну Генриху Лотарингскому, архиепископу Реймскому.
Жена: 6 января 1611 года Карл сочетался браком с Генриеттой Екатериной (13 января 1585 — февраль 1656), герцогиней де Жуайез, вдовой Генриха де Бурбон, герцога Монпансье, от которого у неё была дочь Мария де Бурбон-Монпансье, которая в 1626 году сочеталась браком с Гастоном Орлеанским, братом Людовика XIII и стала в 1627 году (умерев при родах) матерью Анны де Монпансье, также известной как «великая мадемуазель». От этого брака родились десять детей: