Бо?льшую часть царствования регентшей была его мать; ненадолго власть оказалась в руках внебрачного сына его отца, дона Хуана Австрийского. Период царствования Карла — время глубокого политического и экономического кризиса в Испании, начавшегося ещё при его отце и деде; в провинциях усилился сепаратизм, в стране несколько раз был сильный голод. При мадридском дворе шла постоянная борьба олигархических группировок. Смерть Карлоса положила конец правящей династии в стране и привела к Войне за испанское наследство, по результатам которой на престол взошли французские Бурбоны.
Единственный переживший отца сын Филиппа IV; родился от брака с его родной племянницей Марианной Австрийской, пережив четырёх старших братьев, скончавшихся в детстве. Оказался страстно ожидаемым наследником.
С рождения был инвалидом, поражённым самыми разнообразными заболеваниями, включая эпилепсию (это было вызвано многочисленными близкородственными браками между испанской и австрийской ветвями Габсбургов — его коэффициент инбридинга был 25 %: такой же показатель у детей, родившихся в результате настоящего инцеста). Имел врождённые уродства — длинные нижняя челюсть и язык впоследствии мешали ему членораздельно говорить и жевать пищу. По утверждениям, кроме золотухи, лихорадки, размягчения костей и эпилепсии, также страдал от диареи, частой рвоты, преждевременной эякуляции и импотенции. Очень поздно научился ходить, говорить и писать. Как утверждают современные исследователи, четвёртая часть генома монарха была гомозиготной, что делало короля более уязвимым к болезням. Прожил до 39 лет, что является большим сроком жизни для инвалида в ту эпоху.
Его мать Марианна и придворные заботились только о том, чтобы следить за его здоровьем (и то это сводилось не столько к лечению, сколько к экзорцизму, «снятию порчи») и не перетруждать больного ребёнка; в результате до десяти лет с ним обращались как с младенцем и затем ещё долго ничему не обучали, что плохо сказалось на его умственном развитии. В 1667 году королевским воспитателем был назначен Франсиско Рамос дель Мансано. Как пишут: «Сам король был очень деликатного темперамента. Чаще всего он проводил целые дни в своем дворце, играя в бирюльки или какие-нибудь детские игры со своими карликами; у него не было никаких других забот, кроме соблюдения дворцового этикета и механического исполнения религиозных обрядов».
Отличался исполненной достоинства приверженностью к традициям и глубокой набожностью. В июле 1699 года по совету духовника к нему начали применять экзорцизм - улучшения вопроса с престолонаследием после этого не произошло, но прозвище «Зачарованный» мадридцы своему монарху присвоить успели.
Маленькому Карлосу не исполнилось и четырёх лет, как его отец скончался и он стал номинальным королем Испании. Правление взяла в свои руки его мать Марианна Австрийская. Ожидалось, что регентство продлится до совершеннолетия Карлоса (14-го дня рождения) 6 ноября 1675 года. Согласно завещанию покойного Филиппа опекуном становилась Мариана, помогать которой должна была выбранная покойным Правительственная хунта. Тем не менее, Мариана предпочла править, опираясь на фаворитов (также, как её современница Анна Австрийская во Франции), которых также считали её любовниками. Когда королю наконец исполнилось 14 лет, он попытался остановить регентство и назначить премьер-министром вместо любовника матери своего внебрачного брата дона Хуана Австрийского. Это не удалось, и регентство было продлено ещё на два года, после чего наконец дон Хуан стал главой правительства и начал проводить реформы, пока неожиданно не скончался. После смерти дона Хуана король по его выбору женился на французской принцессе, но когда она скончалась, верх взяла проавстрийская партия, и его второй женой стала невестка императора Леопольда, которая благодаря своей сильной личности начала направлять политику последних 10 лет его жизни. Одновременно разворачивались интриги вокруг вопроса о том, кто унаследует Испанию за бездетным королем.
Страна в течение 35-летнего царствования Карлоса пережила один из самых тяжелых периодов истории. Она была разорена благодаря полному развалу управления, взяточничеству, казнокрадству и постоянным военным поражениям. Постоянные неудачные войны не позволяли провести крупные реформы, в которых нуждалась страна. Международный престиж Испании был подорван и она превращалась во второразрядную европейскую страну. Одновременно закончился золотой век испанской культуры.
Испания судорожно пыталась сохранить все свои владения в Европе и колонии. Её главным противником стала крепнущая под властью Людовика XIV Франция, которая стремилась отобрать у неё Южные Нидерланды, Франш-Конте и Каталонию, благодаря чему ведутся многочисленные войны. В поисках союзников против Франции испанцы сближаются со своими давними врагами — Англией и Голландией. Англо-испанский договор 1670 года был призван ослабить нажим флибустьеров в Вест-Индии на испанские корабли. Одновременно независимость обретает Португалия.
Женат дважды:
Здоровье Карлоса всегда было так слабо, что первый тайный договор о разделе испанского наследства между императором и французским королем был заключен ещё в 1668 году, через три года после вступления Карлоса на престол. Новый договор был заключен в 1698 году, подобные тайные переговоры продолжались до кончины Карлоса.
В последние годы Карлос II, чьё состояние быстро ухудшалось, озаботился наследованием престола: он завещал его сначала своему внучатому племяннику Иосифу Фердинанду Баварскому, а после того, как он скончался в детском возрасте в феврале 1699 года — Филиппу, герцогу Анжуйскому, внуку Людовика XIV, который приходился Карлу II тоже внучатым племянником, поскольку король Франции был женат на его старшей сестре Марии Терезии. Завещание было составлено вопреки давлению проавстрийской супруги Карлоса и по совету папы Римского и архиепископа Толедского. (Стоит отметить, что завещание Карлоса оговаривало наследие всей страны целиком, тогда как тайные переговоры за спиной Испании предусматривали раздел государства).
Это завещание было оспорено другими претендентами, и началась Война за испанское наследство, стоившая Европе полумиллиона жизней только военных потерь.