Старший сын герцога Лотарингии Франсуа I и Кристины Датской. Карл стал герцогом в 1545 году в возрасте 2 лет. Регентшей при нем были назначены его мать и дядя Николас Лотарингский. В 1552 году король Франции Генрих II во время путешествия в Германию присоединил к Франции Мец, Туль и Верден и был проездом в Нанси. Он с недовольством отметил австрийское влияние регентши Кристины, племянницы императора Карла V. Отстранив ее, он определил Николаса единственным регентом. Также, несмотря на мольбы герцогини, король увез Карла в Париж, чтобы тот получил образование, соответствующие французским интересам.
В 1559 году Карл женился на дочери короля Клод Французской. Он сохранял хорошие отношения со своими шуринами, королями Франции. В то же время, по примеру своих предшественников, Карл поддерживал нейтралитет между Францией и Священной Римской империей.
Ревностный католик, Карл противился мысли, что гугенот Генрих Наваррский может стать королем Франции. Именно тогда архидиакон Франсуа из Тульского епископства предоставил книгу, в которой утверждал что герцоги Лотарингские являются потомками Каролингов, это позволило Карлу претендовать на трон. Сен-Жерменский мир, переход в католичество Генриха Наваррского и его коронация положили конец религиозным войнам. Мир был скреплен свадьбой старшего сына Карла, Генриха и сестры короля, Екатерины.
Несмотря на пять лет войн, правление Карла III было эпохой процветания и подъема. Вместе с кардиналом Карлом Лотарингским он основал университет в Понт-а-Муссон. Герцог расширил Нанси, создав новую часть города, в четыре раза больше старой. Карл III умер в 1608 году в возрасте 66 лет. По его смерти были организованны пышные похороны, что нашло отражение в многочисленных гравюрах.
22 января 1559 года в Париже Карл женился на Клод Французской (1547—1575), младшей дочери Генриха II и Екатерины Медичи. Выжившие дети: