Кассиодор родился в знатной семье сирийского происхождения. С юных лет изучая право, он пошёл по стопам отца, который состоял на государственной службе и занимал должность префекта Сицилии. В молодости Кассиодор некоторое время работал под началом отца, затем с 507 по 511 гг. был квестором.
Его карьера стремительно развивалась — в 514 г. он был назначен консулом, а между 523 и 527 гг., сменив казнённого Боэция на посту магистра двора (лат. magister officiorum), занимался учётом документов и составлением официальных писем. Литературные таланты Кассиодора нашли признание у его современников, и всякий раз, когда он прибывал в Равенну, столицу остготского государства, ему поручалось составление важных официальных документов. В 526 г., после смерти Теодориха Великого, Кассиодор получил высокий пост префекта претория (лат. praefectus praetorio) Италии, что стало пиком его карьеры. Он сохранял эту должность вплоть до начала войны остготов с Византией вследствие мятежа Теодахада — последние составленные Кассиодором документы датируются эпохой короля Витигиса. Преемник Кассиодора был назначен в 540 г. императором Юстинианом после восстановления контроля над Римом.
Вторую половину 540-х — первую половину 550-х годов Кассиодор провёл в Константинополе. В 555 году он возвратился в Италию и основал в своём поместье в Брутии монашескую общину, названную им «Виварий», ставшую впоследствии одним из трёх важнейших центров распространения культуры и образования в Раннем Средневековье. В области обустройства монастырской жизни Кассиодор развивал идеи Бенедикта Нурсийского, считая, что первой обязанностью монахов должен быть не физический труд, а забота о своём умственном и духовном развитии. По мнению Бенедикта, монах должен совмещать физический труд и душеполезное чтение (Правило 48 его Устава). Кассиодор же говорит о необходимости научных занятий для монаха-бенедиктинца.
Сочинения Кассиодора не были забыты и в эпоху Возрождения, став своеобразным мостом между наследием античности и новой европейской культурой. Творчество Флавия Марка Аврелия Кассиодора Сенатора — не только страница поздней римской истории и литературы, но также ценнейший источник для изучения как истории Рима, так и Италии в целом на заключительном этапе развития античной цивилизации.