Келли Камалулехуа Смит родилась 13 октября 1962 года в Гонолулу (Гавайские острова, США). Её отец, который работал в сельскохозяйственной фирме, утонул, когда Келли было 3 года; мать Келли — Линда, которая работала администратором в центре психологического здоровья, позже вышла замуж за Питера Пэлзиса, который удочерил будущую актрису. Именно под фамилией отчима Келли была известна в начале своей карьеры. У Келли есть сводный младший брат — Крис Пэлзис.
В детстве Келли жила в Ираке и Австралии. В последней стране она получила среднее образование и позже вернулась в США.
На американском континенте первый раз снялась в роли дочери полковника для телесериала «Во имя любви и чести» (1983). В своих последующих работах «Хулиганство»(1985) и «Тайный почитатель»(1985) освоила для себя амплуа комедийной актрисы, а в следующей своей работе «52 Pick Up» (1986) сумела проявить мелодраматический талант.
Большой успех пришел к ней после участия в фильме «Близнецы» (1988), где она появилась на съёмочной площадке рядом с Дэнни Де Вито и Арнольдом Шварценеггером. Именно эта роль, несмотря на её незначительность, открыла ей дорогу в мир Голливуда. В молодости она встречалась с Джорджем Клуни, которому подарила домашнюю свинью по имени Макс.
Одна из главных ролей в фильме «Американские часы» (1993), который снимался для кабельного телевидения, поставила её в ряд наиболее популярных молодых актрис. Её всемирной славе поспособствовал брак с Джоном Траволтой, которого она встретила в 1989 году на съёмках фильма «Эксперты».
В 2004 году Келли Престон снялась в клипе на песню She Will Be Loved группы Maroon 5.
С 12 сентября 1991 года замужем за актёром Джоном Траволтой (род.1954). В сентябре 1991 года Келли и Джон прилетели в Отель де Крийон, расположенный на Площади Согласия в Париже. Вначале планировалось, что 5 сентября 1991 года французский саентологический священник проведёт церемонию венчания в соответствии с обрядами Саентологии (так как Келли и Джон оба являются саентологами), но церемония не состоялась. Повторно церемония была проведена через неделю 12 сентября в городе Дейтона-Бич, штат Флорида. Всего у них трое детей: Джетт Траволта (13.04.92—02.01.09), Элла Блю Траволта (03.04.00) и Бенжамин Хантер Калео Траволта (23.11.10).