Родился в 1955 году в Сент-Томасе. Свою актёрскую карьеру начал в 1981 году на Бродвее, где играл роли в «Макбете» и «Отелло». Первой телевизионной ролью Грэммера стала работа в минисериале «Кеннеди» в начале 1980-х. Однако широкую известность он приобрёл благодаря роли доктора Фрейзера Крейна в ситкоме телеканала NBC «Чирс». Более того, эта роль была настолько успешной, что был запущен спин-офф, посвящённый персонажу Грэммера, получивший название «Фрейзьер» и транслировавшийся с 1993 по 2005 год.
Грэммер известен и как актёр озвучивания: его голос можно слышать в таких мультипликационных фильмах, как «Анастасия» и «История игрушек 2». С 1990 года его голосом говорит также Сайдшоу Боб из мультсериала «Симпсоны».
Грэммер 14 раз номинировался на премию «Эмми» и пять раз становился её обладателем: из них четырежды — за роль в сериале «Фрейзер» и один раз — за озвучку Сайдшоу Боба в «Симпсонах». Он является трёхкратным обладателем «Золотого глобуса» и дважды лауреатом Американской премии в области комедии. Свой третий «Золотой глобус» он получил в 2012 году как лучший драматический актёр телесериала за роль мэра Чикаго в «Боссе».
Семью Грэммера преследовали трагические события. Так в 1968 году перед своим домом был застрелен его отец, в 1975 была изнасилована и убита его младшая сестра Кэрен.
Келси имеет четверых детей. От первой жены Дорин Алдераман (в браке с 1982 по 1990 годы) — дочь Спенсер Грэммер (род. 1983), телеактриса. Вне брака — дочь Кэндэйс Грир от Барри Букнер. От третьей жены Камиль Донакатти — дочь Мэйсон Оливия (род. 2001) и сын Джуд Гордон (род. 2004); в браке пара состояла с августа 1997-го по 10 февраля 2011 года. Сразу после завершения бракоразводного процесса Грэммер женился в четвёртый раз на британке Кейт Уэлш, которая младше его на 25 лет.
Он является членом Республиканской партии. На президентских выборах 2008 года Грэммер изначально поддерживал кандидатуру бывшего мэра Нью-Йорка Рудольфа Джулиани, а позднее — Джона Маккейна.