В 1957 году Кизи окончил факультет журналистики университет штата Орегон. Начал увлекаться литературой, был награждён Национальной стипендией Вудро Уилсона и зачислен на курсы писательского мастерства в Стэнфордский университет.
Подробно о ранних годах жизни Кизи повествует Чак Кайндер в романе «Медовый месяц» (2001).
В 1959 году в Стэнфордском университете, чтобы заработать, Кизи пошёл работать помощником психиатра в госпиталь ветеранов «Menlo Park», где добровольно участвовал в экспериментах по изучению воздействия на организм ЛСД, мескалина и других психоделиков.
В 1964 году, вместе с друзьями-единомышленниками, он организовал хипповскую коммуну под названием «Весёлые Проказники» (англ. ). Коммуна устраивала концерты-хеппенинги под названием «кислотные тесты» (англ. ) с раздачей ЛСД всем желающим. «Кислотные тесты» часто сопровождались световыми эффектами (стробоскопами) и музыкой, которую живьём играла молодая группа Grateful Dead.
Позднее подобные вечеринки часто посещал поэт Аллен Гинзберг, а также прошли здесь боевое крещение «кислотой» и легендарные Ангелы Ада, что хорошо осветил Хантер Томпсон в своей книге Ангелы Ада.
В 1959 году Кизи написал Зоопарк, новеллу о битниках, живущих коммуной в Норд-Бич (Сан-Франциско), но она так и не была опубликована. В 1960 он написал Конец осени, о молодом человеке, покинувшим свою рабочую семью после получения стипендии в Ivy League школе, также не опубликованный.
Идея Пролетая над гнездом кукушки пришла к Кизи во время работы ночным санитаром в госпитале ветеранов в Менло-Парке. Кизи часто проводил время в разговорах с пациентами, иногда находясь под влиянием галлюциногенов, которые он принимал, участвуя в экспериментах с психоделиками. Кизи не верил, что эти пациенты были ненормальными, скорее общество отвергло их, поскольку они не вписывались в общепринятые представления о том, как человек должен себя вести. Опубликованный в 1962 году, роман имел немедленный успех; в 1963, он был переработан в имевшую успех постановку Дэйлом Вассерманом; в 1975, Милош Форман снял одноименный фильм, получивший 5 премий «Оскар» (лучший фильм, лучшая режиссура, лучшие актёр и актриса в главных ролях, лучший адаптированный сценарий), а также 28 других наград и 11 номинаций.
В 1964 году, после публикации романа «Порою блажь великая» (другие варианты перевода названия: «Порою нестерпимо хочется», «Времена счастливых озарений») Кизи пригласили в Нью-Йорк. Купив старый школьный автобус «Интернэшнл Харвест» 1939 года выпуска, «Проказники» раскрасили его яркими флуоресцентными красками, назвали «Furthur» (модификация слова further — дальше, вариант перевода на русский — «Далше», то есть «дальше» без мягкого знака). И, пригласив на место водителя Нила Кэссади, отправились в путешествие по Америке во Флашинг (штат Нью-Йорк) на Международную выставку, которое виднейший публицист и историк XX века Жан Бодрийяр назвал «самым странным путешествием за всю историю человечества, после похода за золотым руном аргонавтов и сорокалетнего странствия Моисея по пустыне».
Этот период жизни и деятельности Кена Кизи и «Весёлых Проказников» запечатлён в документальном романе Тома Вулфа «Электропрохладительный кислотный тест» (англ. ). Газета «Нью-Йорк Таймс» назвала этот роман лучшей книгой о хиппи.
Когда ЛСД был объявлен вне закона в США, «Весёлые Проказники» перебрались в Мексику. Но по возвращении в США Кизи был арестован за хранение марихуаны и осуждён на 5 месяцев.
Кизи был арестован за хранение марихуаны в 1965. Пытаясь ввести в заблуждение полицию, он сфальсифицировал самоубийство, попросив друзей оставить его грузовик на отвесной скале на берегу моря около Eureka, вместе с замысловатой предсмертной запиской, написанной Проказниками. Кизи сбежал в Мексику в багажнике машины друзей. По возвращении в США восемью месяцами позже, Кизи был арестован и отправлен в San Mateo County тюрьму в Редвуде, Калифорния, на пять месяцев. По освобождении он вернулся на семейную ферму в Плезант-хилл, в долине Вилламетт, где провёл остаток своей жизни. Здесь он написал множество статей, книг (в основном — сборников статей) и рассказов.
В 90-е годы, когда мода и идолы 60-х возродились, Кизи вновь стал появляться на публике. В 1995 «Проказники» вновь собрались вместе, чтобы проститься со смертельно больным раком Тимоти Лири. Отыскав на болотистом пастбище проржавевший автобус «Далше», они вновь разукрасили его и отправились на фестиваль «Hog Farm Pig-Nick». В 1997 во время исполнения песни «Восхождение полковника Форбина» на концерте группы «Phish» Кизи последний раз вышел на сцену вместе с «Проказниками».
Опыт работы с психоактивными веществами в госпитале ветеранов, был использован Кизи при написании первой книги «Пролетая над гнездом кукушки» (англ. One flew over the cuckoo's nest). Роман имел огромный успех у критиков и читателей. Кизи удалось создать произведение, парадоксально сочетающее в себе чётко выстроенный реалистический сюжет и неповторимую, призрачно-фантастическую повествовательную форму. Роман отличается народным лукавым юмором. По нему Милош Форман в 1975 году поставил одноимённый фильм. Кизи остался очень недоволен экранизацией. В частности, из-за того, что в фильме Вождь Швабра «отодвинут» на второй план, в то время как в романе это один из главных персонажей, от лица которого ведётся повествование.
После успеха этого романа, в 1962 году Кизи купил землю в Ла Хонда, Калифорния. Здесь он написал новую книгу «Порою блажь великая» (англ. Sometimes a great notion) (1964), повествующую о семье лесорубов с разнообразными, сложными характерами, в которой наблюдается конфликт между индивидуализмом Западного Побережья США и интеллектуализмом Восточного. Второй роман так же получает широкое признание.
Экранизация «Порою блажь великая» состоялась в 1971-м году. Главных героев сыграли Пол Ньюмен и Генри Фонда, а фильм был номинирован на две награды Киноакадемии.
Позже, в Плезент Хилл, Кизи написал свой третий роман «Песнь моряка» (англ. Sailor Song), который издаётся лишь в 1992 и не имеет большого успеха.
Кизи написал множество эссе и рассказов. Среди которых эксцентричный сборник «Гаражная распродажа Кена Кизи» (1972). Центральное место в книге занимает киносценарий «По ту сторону границы», коллективно созданный Кизи, Полом Фостером, Кати Вагнер и Кенном Беббсом. А также «Демон Максвелла» (1986), «Пещеры» (1990) и книги для детей, сатирическую пьесу «Обманщик» (1994), написанную по мотивам «Волшебника из страны Оз» Л. Фрэнка Баума.
Последние годы Кизи очень много болел. У него был диабет, рак печени, также он пережил инсульт. Ему сделали операцию, но через 2 недели состояние писателя резко ухудшилось. Умер Кен Кизи 10 ноября 2001 года в Sacred Heart Hospital в городе Юджин, штат Орегон, в возрасте 66 лет.