Маргарет Кэтлин О’Реган (англ. Margaret Kathleen O'Regan) родилась в Нью-Йорке в семье ирландских эмигрантов. Больших успехов на актёрском поприще она добилась перешагнув 50-летний рубеж. В 1960 году Медфорд сыграла миссис Петерсон в оригинале бродвейского мюзикле «Бай бай, пташка», роль которой была хорошо оценена публикой и критиками. Она также появилась в таких мюзиклах как «Карусель» и «Смешная девчонка», где играла мать Фанни Брайс, роль которой позже ей досталась и в одноимённом фильме. Актриса была номинирована на премии «Тони» и «Оскар» за исполнение этой роли на Бродвее и в кино. Последние годы своей карьеры Кэй Медфорд работала на телевидении, где запомнилась своей ролью в ситкоме «В Рим с любовью» с Джоном Форсайтом в главной роли.
Кэй Медфорд умерла от рака шейки матки в Нью-Йорке в 1980 году в возрасте 65 лет.