Ещё при жизни отца Кейстут получил в удел Жемайтию, Троки, Гродно и Берестье. Удел этот представлял узкую и длинную полосу вдоль западного рубежа Великого княжества Литовского, прилегавшую к владениям Тевтонского ордена и Мазовии. В течение четырёх лет после смерти Гедимина (1341—1345) централизованная власть в Литве, распавшейся на самостоятельные уделы, фактически отсутствовала. Кейстут в это время принимает участие в военных предприятиях братьев, а в 1342 заключает от своего имени торговый договор с Англией, по которому англичане получили свободный въезд в его владения.
Напор крестоносцев заставил литовских князей сознать необходимость восстановления власти великого князя и сплочения всех князей Гедиминова рода. Первыми пришли к этому сознанию Ольгерд и Кейстут, рождённые от одной матери, соединённые между собой узами дружбы и выдававшиеся политическим тактом и военными способностями. В 1345 Кейстут, по предварительному уговору с братом, занял Вильнюc, где сидел младший сын Гедимина, Явнутий, и пригласил на великое княжение Ольгерда. Население не оказало сопротивления новому порядку. С тех пор до самой смерти Ольгерда братья действуют всегда солидарно.
Ольгерд интересовался всего более отношениями к Руси и собиранием под своей властью русских земель; Кейстут был всецело предан интересам коренной Литвы и Жемайтии. На его долю выпала трудная задача охранять западную границу Литовского государства от натиска крестоносцев, и эту задачу он выполнял около полустолетия с большим успехом. Своего рода диархия, при которой деятельность одного из соправителей Литвы была сосредоточена в западном направлении, а другого — в восточном, сохранялась позднее, в правление Витовта и Ягайлы.
После смерти Ольгерда (1377) Кейстут признал великим князем его сына от второго брака, Ягайло, назначенного Ольгердом себе в преемники. Благодаря огромному авторитету Кейстута в Литве и Жемайтии, он мог оказать важные услуги Ягайлу в борьбе с братьями и дать ему возможность утвердиться на великокняжеском столе. Однако Ягайло в 1379 году вступил в тайные переговоры с крестоносцами, а в 1380 году без согласования с Кейстутом заключил пятимесячное перемирие с Ливонским орденом и тайный Довидишковский договор с великим магистром Тевтонского ордена.
В 1380 году Ягайло выступил на стороне Мамая против промосковски настроенной части литовско-русской знати и в октябре 1381 года был свергнут с престола Кейстутом, проводившим политический курс на сближение с Москвой на антиордынской основе. Ягайло, захваченный Кейстутом в плен, подписал письменное признание Кейстута великим князем и был отпущен, получив назад во владение земли, оставленные ему отцом, — Крево и Витебск. Остальные Гедиминовичи также признали Кейстута великим князем. С Москвой удалось договориться ценой отказа от претензий на Смоленск и Верховские княжества.
Однако уже в мае 1382 года мятеж против Кейстута поднял новгород-северский князь Корибут. Почти одновременно в Вильне вспыхнуло восстание сторонников Ягайла. Восставшие овладели городом, весь гарнизон был уничтожен. Ягайло прибыл в столицу из Витебска. На его стороне выступили и вторгшиеся в Литву крестоносцы. Сил, которые удалось собрать Кейстуту и его сыну Витовту, оказалось недостаточно для того, чтобы рассчитывать на победу в сражении. Кейстут согласился на переговоры и был обманом захвачен в плен вместе с Витовтом и заключён в Кревский замок, где его задушили 15 августа 1382 года. Тело Кейстута было торжественно сожжено в Вильнюсе по языческому обряду.
Постоянная борьба за родную землю, преданность вере и обычаям отцов сделали Кейстута любимым героем литовского народа; брак его с Бирутой ещё более сблизил его с населением. И немецкие, и польские летописцы говорят о Кейстуте как о безупречном рыцаре.
Точное количество детей Кейстута и Бируты неизвестно. Обычно приводят имена шести сыновей и трёх дочерей:
Подробнее см. в (укр.)