Был близок знатному боярскому роду Вельяминовых (распространённая ошибка, присутствующая в большинстве книг и статей о Кирилле Белозерском, это то, что он был из знатного рода. Документальных свидетельств данного факта не существует. В житии сказано, что после смерти родителей опекуном Кузьмы стал Тимофей Вельяминов). Впоследствии стал иноком Симонова монастыря в Москве. Его глубокая религиозность стала известна Сергию Радонежскому, который беседовал с ним неоднократно. В 1388 году Кирилл стал архимандритом. Не найдя духовного удовлетворения в сане, выбрал уединенное место и «начаша копати келию в земли». Так на берегу Сиверского озера в 1397 году был основан монастырь Пречистой Богородицы, известный далее как Кирилло-Белозерский. Кирилл собрал большую библиотеку в монастыре, занимался просветительством. Учениками и соратниками Кирилла были Игнатий Ломский и Ферапонт Белозерский. В духовной обратился к удельному князю с просьбой о поддержке нового игумена. Община, основанная Кириллом, к XV веку стала известной как идейный центр нестяжателей. В 1547 году был причислен церковью к лику святых.
Дионисий Глушицкий писал икону преподобного Кирилла Белозерского ещё при жизни святого. Таким образом, эта икона, в некотором смысле, ещё и прижизненный портрет святого.
Пахомий Серб первым написал житие святого. Этому же автору принадлежит и переработка жития Сергия Радонежского. В отличие от жития Сергия, житие Кирилла написано на основе свидетельств людей знавших преподобного.
Перу Кирилла Белозерского принадлежит три послания к сыновьям Дмитрия Донского: Василию, Юрию и Андрею. В этих посланиях преподобный поучает княжичей как надо правильно поступать в отношении между братьями и правильно править. Такого рода поучения в адрес князей до преподобного позволяли себе только высшие церковные иерархи. Есть свидетельства о подобных поучениях от Сергия Радонежского, но они документально не подтверждены, так как по-видимому передавались в устной форме.