Был пресвитером иерусалимской церкви, в 350 году хиротонисан в иерусалимские епископы. Иерусалим в то время находился в подчинении у митрополита Кесарийского, что вовсе не устраивало св. Кирилла. Трижды его смещали по инициативе кесарийского епископа Акакия, который требовал от Кирилла принять арианство. По случаю небесного знамения — видения Креста Господня в небе над Иерусалимом в праздник Пятидесятницы в 351 году Кирилл отправил «Послание к благочестивому царю Констанцию». Кирилл потратил много сил на умиротворение иерусалимской паствы и борьбу с еретиками, против которых подписал осуждение на II Вселенском соборе.
После Кирилла Иерусалимского осталось 18 огласительных слов, истолковывающих смысл Символа веры: толкование для «во едино крещение покаяния во оставление грехов», для догматов общего православного исповедания, для «верую во единаго Бога», «Отца», «Вседержителя», «Творца небу и земли» и т. д., для всего Символа веры до конца.
Кроме того, у него есть 5 тайноводственных слов, где он истолковывает обряды совершения и смысл таинств крещения, миропомазания, елеосвящения, евхаристии и проч. Из других его творений известны «Беседа о расслабленном при купели» и «Беседы о претворении Господом воды в вино». Творения и слова Кирилла имеют важное значение в догматическом и экзегетическом отношении, однако многие оспаривают подлинность его авторства.