Изучал искусство в Бостоне, Филадельфии и Лондоне. В начале Ф. Клайн рисует настенную живопись и портреты, ориентируясь на работы «старых мастеров» — Веласкеса, Рембрандта и Мане. В конце 40-х годов ХХ столетия появляются его первые абстрактные полотна, бросающиеся в глаза своим широкоформатным, контрастным стилем. Художник ограничивает себя-дабы усилить впечатление у зрителя — чисто чёрно — белым сочетанием красок, которые смешиваются до жидкостно-быстросохнущей концентрации, оставляющей видимой «письмо кисти».
Совместно с Марком Ротко, Виллемом де Кунинг, Джексоном Поллок и Адольфом Готлибом, Франц Клайн в послевоенные годы создаёт Художественную школу в Нью-Йорке. С 1952 года он, совместно с некоторыми из этих художников, преподаёт в колледже Блэк Маунтин в Северной Каролине, а с 1954 года — в школе при филадельфийском Музее искусств. Впоследствии с успехом выставлялся в США и на Биеннале в Сан-Паулу и Венеции.
Искусство Ф. Клайна — благодаря разработанной им идее абстрактного форменного и цветового соответствия — гармоничны в своей собственной, изобретённой художником действительности. Каждый шаг его кисти при этом, что типично для абстрактного экспрессионизма, создаёт зримое впечатление от интеллектуального и физического вклада мастера.