Около 150 года до н. э. вышла замуж за Александра I Валаса. От брака родился сын Антиох VI Дионис.
Второй брак был заключён с Деметрием II Никатором около 148 года до н. э. Их детьми были Селевк V Филометор, Антиох VIII Грип и, возможно, дочь (Лаодис ?). В 141 году до н. э. Деметрий II был захвачен парфянами и несколько лет провёл в плену.
Третьим мужем Клеопатры во время отсутствия Деметрия II был его брат Антиох VII Сидет. Точно установлено, что их сыном был Антиох IX Кизикский, имена остальных детей точно неизвестны. В 129 году до н. э. Антиох VII был убит парфянским царём Фраатом II. Деметрий II был освобождён из плена и вернулся домой, заявив о своём праве на трон и Клеопатру. Клеопатра предусмотрительно послала своего сына Антиоха IX в греческий город Кизик (отсюда его прозвище).
Под влиянием Клеопатры Деметрий II сделал неудачную попытку вторгнуться в Египет. В отместку египетский правитель выдвинул Александра II Сабинаса, якобы сына Александра I Валаса, в качестве претендента на сирийский престол, спровоцировав гражданскую войну. После поражения от войск Александра II под Дамаском Деметрий бежал в Птолемаиду, где укрывалась Клеопатра с детьми, но ворота города ему не открыли. Он пытался бежать на корабле, был убит по приказу Клеопатры.
С 125 года до н. э. Клеопатра правила Сирией, убив старшего сына Селевка V, когда он предъявил претензии на трон. Для узаконения своего правления, она правила вместе со своим сыном Антиохом VIII Грипом.
Когда Антиох VIII вырос, он стал всё меньше подчиняться своей матери, и в 121 году до н. э. Клеопатра решила избавиться от него. Когда однажды он вернулся с охоты, она предложила ему чашу с отравленным вином. Так как это было не похоже на неё, у Антиоха зародились подозрения, он силой заставил её выпить вино, что и стало причиной её смерти.