Пьер Роже де Бофор родился в замке Момон (возле Лиможа, Франция) в дворянской семье. Вступил в орден бенедиктинцев. Занимал должности епископа Арраса (1328—1329), архиепископа архиепархий Санса (1329—1330) и Руана (1330—1339), в 1338 году получил кардинальскую шапку. Был всесторонне образован, обладал прекрасными манерами и незаурядными дипломатическими способностями.
Его интронизация в Авиньоне произошла 19 мая 1342. Во время своего понтификата он назначил 25 кардиналов, среди них 19 из южной Франции, его родины. 8 из них были его племянниками, в том числе Пьер Роже де Бофор, в будущем папа римский под именем Григорий XI.
После смерти Людвига Баварского признал избрание германским королем Карла IV. В 1347 Климент VI откупил Авиньон вместе с прилегавшими к нему имениями за 80 тысяч золотых флоринов у его владелицы Иоанны I, графини Прованса и Неаполя, и одновременно обеспечил молодой правительнице дорогу к неаполитанской королевской короне. Таким образом папа намеревался закрепить южные границы папского государства. Горячка, которая охватила многие города Италии, добивавшиеся независимости и республиканского устройства, коснулась также и папского Рима.
В 1342 новоизбранного папу Климента VI приветствовал в Авиньоне от имени города Рима молодой Кола ди Риенцо, сын хозяина постоялого двора, талантливый оратор. Папа назначил его городским нотариусом Рима. Тремя годами позднее ди Риенцо стал вождем римского народного восстания и мечтал о возвращении Риму былого блеска. Его безграничное честолюбие вызвало в конце концов недовольство народа, который вынудил своего трибуна покинуть город.
Климент VI, располагавший огромными доходами, оказался щедрым меценатом для людей искусства и писателей. В Авиньоне чувствовалось свежее дуновение нарождавшегося Ренессанса. Папа отдал Петрарке доходы канониката в Пизе и поручил ему собирание произведений классиков для папской библиотеки. Благодаря щедрости папы развивалось творчество выдающегося художника Симоне Мартини (1284—1344) — предтечи Возрождения. В Риме Климент VI организовал изучение классических языков: греческого и цицероновской латыни. В Авиньоне он созвал комиссию ученых-астрономов, которые были призваны провести коррекцию действующего юлианского календаря, введенного в 46 до н. э. Юлием Цезарем.
Мерам папы по преобразованию Авиньона в столицу культуры, искусства и науки помешала занесенная с Востока «чёрная смерть» — чума, которая в середине XIV века собрала ужасающий урожай. Вследствие эпидемии и вызванного ею голода погибла треть населения Европы. «Чёрная смерть» не обошла и Авиньон. Папа и курия закрылись во дворце. Одним из следствий эпидемии было усиление религиозных движений мистико-фанатического характера. Одни призывали к погромам еврейского населения, которое обвинялось в насылании заразы. Другие, так называемые бичующиеся, проводили публичные покаяния в форме паломничества и процессий полуобнаженных бичующих друг друга людей. Буллы Климента VI решительно осуждали обе практики и обязывали духовенство брать евреев под защиту. Однако не везде это распоряжение выполнялось духовенством и церковными иерархами. В 1350 в Авиньоне был торжественно отмечен очередной юбилей Рождества Христова.
2 декабря 1352 года колокольня Святого Петра была подожжена ударом молнии. Все колокола упали на землю, разбились и расплавились, будто бы перемешенные в тигле. Спустя несколько дней пришла весть о том, что папа Клемент скончался. Бригитта Шведская писала об этом от лица Бога: «Услышьте теперь! Колокола пылают, и люди кричат: Государь наш мертв, государь наш Папа покинул нас; благословен будь сей день, но не благословен сей государь. Как странно, ибо кричать им было б уместно — Да благословит Господь нашего государя жизнью длинной и благополучной; а они кричат и приговаривают с радостью: Упал он, и пусть не встанет никогда!. Но не странно это, ибо сам он, которому следовало б восклицать: Придите ко мне и обретите покой в душах своих, призывал всех: Придите ко мне и поклонитесь ко мне, живущему в роскоши и славе более, чем у царя Соломона были. Придите ко двору моему, и опустошите кошели свои, и мы найдем прощение вашим душам. Так кричал он и устами и пергаментами своими. По сему и Моему гневу пришло время, и буду судить я его как одного из тех, кто разгонял стада святого Петра. О, что за суд ожидает его! Но всё же, если он успеет обратиться ко Мне, я приду к нему и встречу на полпути, как заботливый отче».