Джулио де Медичи родился в 26 мая 1478 года. Был внебрачным сыном Джулиано Медичи (брата Лоренцо Великолепного) и Фьоретты Горини.
В 1510—1511 годах был архиепископом Амбрёна. Адриан VI назначил его архиепископом Флоренции и кардиналом. После двухмесячных споров кардиналы избрали его папой. Его понтификат, продолжавшийся 11 лет, был чередой непрерывных поражений и неудач.
Не обладая никакими дипломатическими способностями, он ввязался в переговоры с Францией, Венецией и Миланом против возрастающего могущества Габсбургов. Армия Карла V оказалась сильнее. Германские войска прорвались в Рим и подвергли город такому разорению, какого он не испытывал со времен нашествия варваров. Разрушение столицы христианства, известное в истории как «Разграбление Рима», закрыло эру папства эпохи Возрождения. Климент VII пересидел осаду за толстыми стенами Замка св. Ангела.
По прошествии семи месяцев он признал испано-германское господство на Апеннинском полуострове, а в 1530 признал за Карлом V право на императорскую корону. Чтобы не лишиться полностью поддержки французов, Климент уговорил свою внучатую племянницу Екатерину Медичи вступить в брак с сыном Франциска I Генрихом II.
В последние годы понтификата Климента VII произошел раскол между английской и римской церквями. Причиной его был не только конфликт между Климентом VII и Генрихом VIII, которого Лев Х наградил титулом «очень католического короля» Англии. Генрих требовал признать недействительным его брак с Екатериной Арагонской, в чем папа ему отказал, несмотря на то что первоначально обещал это Генриху. Отделение английской церкви от папства имело, однако, более глубокие истоки как в традициях христианства на Британских островах, так и в чрезмерном автократизме папства.
Умерший 25 сентября 1534 Климент VII (предположительно от отравления бледной поганкой) был похоронен в Санта-Мария-сопра-Минерва. Резко уменьшившееся после перенесённого поражения население Рима не оплакивало его.