Карло Реццонико родился в Венеции, учился в Падуе, работал в Римской курии. Климент XII возвел его в кардинальское достоинство. Бенедикт XIV назначил епископом Падуи.
В период понтификата Климента XIII началась борьба против ордена иезуитов, влияние которого при королевских дворах вызывало большие опасения как среди местного духовенства, так и среди главных политических советников многих европейских монархов. Позиция Климента XIII была неуверенной. Он не решался на роспуск ордена, чего от него ждали, и с помощью договоров пытался отсрочить это решение. В 1764 году Климент XIII осудил труд епископа Иоганна Николая Гонтгейма, пользовавшегося псевдонимом Юстин Феброний, в котором содержалась критике верховенства римского епископа. Это была новая версия старой доктрины конциляризма. Фебронианизм завоевал много сторонников в Германской империи и в Австрии.