Клод была богатейшей наследницей в Европе (родители, кроме других наследственных владений, отдали ей Бретань и Милан), она долго составляла предмет исканий молодого Карла Австрийского (позже императора Карла V), но, несмотря на благосклонное отношение к нему её матери, была выдана после смерти Анны отцом за Франциска Валуа, графа Ангулемского. Свадьба Клод и Франциска состоялась 18 мая 1514 года. Вскоре после смерти Людовика XII муж Клод вступил на престол. При дворе Клод постоянно была в тени своей свекрови Луизы Савойской и золовки Маргариты Ангулемской. Её брак с Франциском не был счастливым. У них родился наследник — будущий король Генрих II, ещё два сына, умершие молодыми, и четыре дочери:
У Франциска было множество любовниц, но королева не устраивала скандалов по этому поводу, и король особо её за это ценил. Она безусловно любила мужа, и Франциск, пусть и по-своему, тоже любил её. Клод, мать семерых детей стала бабушкой Франциска II, Карла, Генриха, Елизаветы, королевы Испании, Маргариты Валуа — знаменитой королевы Марго, Карла Эммануила I, герцога Савойского. В честь неё король Генрих и Екатерина Медичи назвали дочь Клод, ставшую герцогиней Лотарингской.
Клод умерла в 1524 году, когда ей было всего 24 года.