Младший сын Рене II, герцога Лотарингского (1451—1508), герцога Лотарингии и Филиппы д’Эгмонт (ок. 1465—1547).
Родился в Лотарингии, воспитывался при дворе короля Франции. В 1506 году король Людовик XII «предоставил ему права французского гражданства», впоследствии противники Гизов используют этот факт для названия их партии как «иностранной». Действительно, герцоги Лотарингии, владевшие пограничными землями, были одновременно вассалами и короля Франции, и императора Священной Римской империи.
В 1508 году, после смерти своего отца, Клод становится сеньором де Жуанвиль, де Майенн, д’Эльбёф и д’Аркур.
В царствование Франциска I Клод де Гиз проявил себя хорошим солдатом и талантливым полководцем. Участвовал в сражении при Мариньяно (1515), где был серьёзно ранен, в осаде Фуэнтеррабиа (1521), в битвах при Хесдене (1522) и Нёфшато (1523).
В 1525 году Франциск I посылает его защищать восточные границы королевства, с чем Гиз успешно справляется при помощи своего старшего брата Антуана, герцога Лотарингии. Охрана восточной границы не позволяет Гизу участвовать в сражении при Павии (1525), закончившейся катастрофой и пленением короля Франции.
Вскоре после возвращения из плена Франциск I в благодарность за его мужество и лояльность, возводит владения Гиза в герцогство-пэрство (1528).
Жена: (с 9 июня 1513) Антуанетта де Бурбон-Вандом (1493—1583), дочь Франсуа де Бурбона, графа Вандома, и Марии Люксембургской, графини де Сен-Поль. Имели 12 детей: