Константин был сыном Мануила II, восьмым из десяти детей Мануила II и Елены Драгаш, дочери сербского князя Костантина Драгаша. По византийской традиции, позволявшей принимать фамилию по материнской линии, в случае если она достаточно престижна, Константин предпочитал называться фамилией матери — Драгаш. Большую часть детства он провёл в Константинополе, под наблюдением своих родителей.
До своего вступления на престол, Константин снискал себе уважение ромеев как храбрый деспот Мореи (средневековое название Пелопоннеса). Он не блистал образованием, предпочитая книгам воинские упражнения, был вспыльчив, но обладал здравым рассудком и даром убеждать слушателей. В период отлучки своего старшего брата в Италию Константин был правителем Константинополя с 1437 по 1439.
Когда умер Иоанн VIII, Константин находился в Мистре. Его младший брат, Димитрий первым прибыл в Константинополь в надежде, что императорский трон достанется ему, но его никто не поддержал. Сам Константин был провозглашён императором в начале января в Мистре. В марте 1449 года он прибыл в столицу и принял власть. Вопреки традиции Константин не был коронован патриархом. Следующие годы он занимался тем, что готовил город к обороне на случай осады, в борьбе с турками искал помощи и союза на западе и пытался примирить церковные смуты, вызванные унией с католиками. Во всём этом он преуспел только отчасти, но бо?льшего в его положении трудно было ожидать.
В 1452 году воспользовавшись войной османского султана Мехмеда II в Азии, Константин потребовал от него увеличения денежного взноса за надзор над жившим в Константинополе османским принцем Урханом, который мог, при случае, явиться опасным претендентом на султанский престол. Мехмед не только ответил отказом на это требование, но совсем прекратил уплату взноса и начал войну с ним. Константину не удалось добиться своевременной помощи от западных государств. Обращение к папе Николаю V привело лишь к возобновлению вопроса об унии. Лично ничего не имея против неё, Константин разрешил присланному папой кардиналу отслужить обедню в Софийском соборе, в присутствии двора, сената и высшего духовенства. Это вызвало среди масс, возбуждаемых враждебным унии монашеством, сильное негодование, нашедшее себе выражение в заявлении мегадуки Луки Нотароса что он готов видеть Константинополь «скорее под властью чалмы, чем под властью тиары». Военная помощь, какую мог оказать папа, оказалась запоздавшей.
5 апреля 1453 г. Константинополь был подвергнут осаде со стороны турецких войск султана Мехмеда II, имея цель захват города. Султан предложил Константину и горожанам сдаться, но ромеи ответили отказом. Следующие два месяца ознаменовали собой ожесточённые бои между византийскими и турецкими войсками за контроль столицы. Император Константин принимал участие в боях как простой воин и был убит турками 29 мая 1453 г. во время штурма, у ворот храма Св. Романа. Двое воинов успели подраться из-за его сапог - по ним его тело и опознали и отрубили головы всем троим. После взятия города его труп был похоронен с императорскими почестями, но голову Константина Мехмед II приказал выставить на константинопольской площади Августеоне. Могила Константина в Константинополе до сих пор поддерживается за счет правительства. Впрочем, существует легенда, что Константин был спасён ангелом и теперь «спит» под землёй, ожидая возрождения Ромейской империи.