Племянник бывшего президента Греции Константиноса Караманлиса. Лидер партии «Новая демократия». Самый молодой в истории глава правительства Греции.
Окончил юридический факультет Афинского Университета. Учёную степень получил в США, в Школе права и дипломатии Флетчера при Университете Тафта (англ. Tuft's University).
Был переизбран на второй срок в сентябре 2007 года. В сентябре 2009 года неожиданно объявил о проведении досрочных выборов в Греции, мотивируя это тем, что в связи с экономическим кризисом и необходимостью принятия жёстких мер по борьбе с ним, правительство страны должно иметь новый мандат. Константиносу Караманлису не удалось в третий раз привести свою партию к победе. «Новая демократия» потерпела на досрочных выборах сокрушительное поражение и перешла в оппозицию. Караманлис немедленно после объявления результатов выборов объявил о своей отставке с поста лидера партии.