Мелони работал строителем до того как стал актёром, он также работал вышибалой, барменом и инструктором. Он начал свою карьеру со съёмок в рекламе, небольших эпизодах в сериалах и маленьких ролях в кино. Его первая заметная роль была в фильме «Связь» 1996 года. Он также сыграл роль второго плана в фильме «Сбежавшая невеста».
С 1998 по 2003 год он снимался в сериале «Тюрьма Оз», эта работа привлекла к нему внимание зрителей и продюсеров. В 1999 году он подписал контракт на съёмки в сериале «Закон и порядок: Специальный корпус», который принес ему подлинную известность. В 2006 году он был номинирован в первый раз на премию «Эмми» в категории «Лучший актер в драматическом сериале».
Он также сыграл в таких фильмах как «Носители» 2009 года, «Гарольд и Кумар уходят в отрыв» 2004, «12 обезьян» 1995, «Страх и ненависть в Лас-Вегасе» 1998 года и других.
Мелони состоит в браке с художником-постановщиком Шерман Уильямс, у них двое детей, дочь София Ева Пьетра (род. 23 марта 2001), и сын Данте Амадео (род. 2 января 2004). Со своей экранной напарницей по сериалу «Закон и порядок: Специальный корпус», Маришкой Харгитей близкие друзья, она является крестной матерью его дочери.