В конце 1950-х гг. Мэйфилд создал с Джерри Батлером и другими товарищами по чикагскому хору вокальный коллектив The Impressions. Большая часть репертуара этой влиятельной группы была написана Мэйфилдом, который исполнял свои песни фальцетом, что по тем временам было в новинку.
The Impressions выделялись среди своих конкурентов обострённым вниманием к социальной проблематике. Наряду с Бобом Диланом Мэйфилд включился в борьбу чернокожих жителей Америки за свои гражданские права. Во многих песнях он пытался донести до своей аудитории посыл о необходимости гармоничного сосуществования различных этнических и социальных групп. Его гуманистический гимн «People Get Ready» в разные годы исполняли Дилан, Арета Франклин, Боб Марли и группа U2.
В конце 1960-х Мэйфилд бок о бок с Джеймсом Брауном возглавлял музыкальное направление, призывавшее чернокожих жителей Америки гордиться цветом своей кожи (). Характерный пример его творчества тех лет — песня «We’re a Winner», записанная The Impressions в 1967 году.
В 1968 году Мэйфилд основал лейбл Curtom Records. Он продолжал активно записываться в течение 1970-х, экспериментируя с тяжёлым гитарным фанком. Новым художественным триумфом музыканта стал саундтрек к фильму «Super Fly» (1972), в котором Мэйфилд обратился к теме конфликтов в негритянских гетто, во многом предвосхитив остросоциальную тематику раннего хип-хопа. Наряду с «What’s Going On» Марвина Гея и «Innervisions» Стиви Уандера этот альбом имел переломное значение в истории ритм-энд-блюза.
В 1990 г. на Мэйфилда упала осветительная установка, и музыканта парализовало. С этого времени его здоровье неуклонно ухудшалось. В 1995 г. ему была присуждена премия «Грэмми» за неоценимый вклад в развитие американской музыки, а на исходе тысячелетия журнал Rolling Stone включил его имя в сотню величайших музыкантов эпохи рок-н-ролла.