Ксения Георгиевна Держинская родилась 6 февраля 1889 года в Киеве. Отец Егор Егорович (Георгий Георгиевич) Держинский, преподаватель математики, мать Мария Никифоровна (урожд. Черкунова), из дворян Киевской губернии. Держинская двоюродная сестра по матери Н. Н. Вилинского и А. В. Оссовского.
К.Г.Держинская - крупный мастер вокального искусства, "Золотое сопрано" Большого Театра, одна из ведущих оперных певиц своего времени. Училась в Киеве и в Санкт-Петербурге, в 1913—1915 пела в московском оперном театре «Народный дом», некоторое время совершенствовалась в Берлине. В 1915 была принята в труппу Большого театра, где работала до 1948. Большую роль в становлении ее музыкальной карьеры сыграл С. В. Рахманинов, который лично прослушал молодую певицу в Киеве и по достоинству оценил ее выдающиеся способности. Особенно Сергею Васильевичу понравилось исполнение Держинской его романса "Отрывок из А.Мюссе".
Значителное влияние на формирование творческих взглядов Держинской оказали режиссёр К. С. Станиславский и дирижёр Вацлав Сук. Под управлением последнего Держинская спела наиболее выдающиеся партии своего репертуара — Лизу («Пиковая дама» Чайковского), Настасью («Чародейка» того же автора), Февронию («Китеж» Римского-Корсакова) и многие другие. В 1926 году Ксения Держинская исполняла партию Февронии в Париже. Держинская обладала широким диапазоном, силой и красотой тембра голоса, большим драматическим мастерством. В 1948—1951 Держинская была профессором вокального класса в Московской консерватории (с 1947).
Умерла 9 июня 1951 года, похоронена на Новодевичьем кладбище в Москве.