Сын Дария I и Атоссы вступил на престол в ноябре 486 года до н. э. в возрасте около 36 лет. Он был вял, недалёк, бесхарактерен, легко подчинялся чужому влиянию, но отличался самоуверенностью и тщеславием.
В январе 484 года до н. э. Ксерксу удалось подавить восстание в Египте, которое началось ещё при жизни его отца. Египет подвергся безжалостной расправе, имущество многих храмов было конфисковано. Взамен Ферендата, по-видимому, погибшего во время восстания, Ксеркс назначил сатрапом Египта своего брата Ахемена. Согласно Геродоту, Египет подвергся ещё большему игу чем раньше. С этих пор участие коренных жителей в управлении страны ещё более ограничивается — их допускают только на низшие должности; и Ксеркс и последующие персидские цари не удостаивают вниманием египетских богов. Правда, в хаммаматских каменоломнях начертано иероглифами имя Ксеркса, но материал этот царь добывал не для египетских храмов, а для своих построек в Персии, доставляя его по морю. В отличие от своих предшественников, Ксеркс и последующие за ним цари не считали нужным принимать фараоновские титулы — до нас дошли только написанные иероглифами в картушах их персидские имена.
Затем пришлось усмирять Вавилон, снова решившийся на восстание. Ктесий сообщает, что это восстание вспыхнуло в начале царствования и было вызвано кощунственным открытием гробницы некоего Белитана, а затем усмирено Мегабизом, зятем Ксеркса и отцом Зопира. Страбон, Арриан, Диодор говорят также о святотатствах Ксеркса в вавилонских храмах, причём Арриан датирует их временем после возвращения Ксеркса из Греции.
По всей вероятности восстаний было несколько. Первоначально вавилоняне восстали под предводительством Бел-шиманни. Возможно, что это восстание началось ещё при Дарии, под влиянием поражения персов при Марафоне. Восставшие захватили, кроме Вавилона, города Борсиппу и Дильбат. В двух клинописных документах найденных в Борсиппе, датированных «началом царствования Бел-шиманни, царя Вавилона и Стран». Свидетели, подписавшиеся на этом контракте, те же, что встречаются на документах второй половины царствования Дария и первого года Ксеркса. Очевидно, Бел-шиманни восстал против Дария и принял дерзновенный титул «царя Стран», на который не посягали ещё Лженавуходоносоры. Но через две недели в июле 484 года до н. э. это восстание было подавлено.
В августе 482 года до н. э. вавилоняне восстали вновь. Теперь мятеж возглавил Шамаш-эриба. О этом восстании свидетельствует один вавилонский документ — контракт торгового банка Эгиби, датированный 22 ташриту (26 октября), года вступления на царствование Шамаш-эриба, «царя Вавилона и Стран», причём свидетели сделки те же, что упоминаются в документах времён Дария; сын одного из них упоминается уже под 1-м годом Ксеркса. Во всяком случае, восстание не было продолжительным — это видно уже из наличия одного документа от «начала царствования». Мятежники добились крупных успехов, захватив Вавилон, Борсиппу, Дильбат и другие города, поскольку большая часть воинских гарнизонов, размещённых в Вавилоне, была переправлена в Малую Азию, для участия в предстоящем походе против Греции. Подавление восстания было поручено зятю Ксеркса Мегабизу. Осада Вавилона длилась несколько месяцев и завершилась, по-видимому, в марте 481 года до н. э. суровой расправой. Городские и другие укрепления были срыты. Даже течение реки было отведено и Евфрат, по крайней мере, на время отделил жилую часть города от его святилищ. Часть жрецов была казнена, главный храм Эсагила и зиккурат Этеменанки тоже сильно пострадали.
Не знает о нём ничего и Геродот, но сообщает, сам того не подозревая, интересное сведение, что Ксеркс увёз из храма Бела (Эсагилы) колоссальную, весом 20 талантов (ок. 600 кг), золотую статую бога, убив охранявшего жреца. Конечно, греческий историк полагал, что причина — корыстолюбие. На самом деле она, как мы знаем, более глубока. Усмирение бунта повлекло за собой крайние меры: разрушение храма и увезение многих предметов сокровищницы этого храма в Персеполь; туда же была отправлена и золотая статуя бога Мардука, где её, вероятно, переплавили. Тем самым Ксеркс не только фактически, но и формально ликвидировал Вавилонское царство, превратив его в обычную сатрапию. Лишив Вавилон статуи Мардука, Ксеркс сделал появление в нём царей невозможным. Ведь царскую власть претендент должен был получать «из рук» бога. С этих пор изменяется и титулатура царя на вавилонских документах: на датированных «годом вступления» Ксеркс называется ещё «царём Вавилона, царём Стран»; на происходящих из первых четырёх лет его царствования — «царём Персии и Мидии, царём Вавилона и Стран»; наконец, с 5-го года (480—479) начинается обозначение «царь Стран», которое остаётся за всеми преемниками Ксеркса.
К концу 80-х годов ситуация в Персии стабилизировалась, и Ксеркс стал энергично готовиться к новому походу против Греции. В течение нескольких лет велись работы по сооружению канала (длиной 12 стадий, более 2 км) через перешеек на Халкидике, чтобы избежать обхода Афонского мыса, где погиб флот Мардония. Также был построен мост и через реку Стримон. На строительство согнали многочисленных работников из Азии и прилегающего побережья. Вдоль берегов Фракии были созданы продовольственные склады, через Геллеспонт переброшены два понтонных моста длиной по 7 стадиев (около 1300 м) каждый. Велась и дипломатическая подготовка к походу; послы и агенты Ксеркса были направлены в различные государства Балканской Греции и даже в Карфаген, который должен был военными действиями отвлечь греков Сицилии от участия в войне с Персией. К подготовке похода Ксеркс привлёк находившихся при его дворце видных греческих беглецов. Аргос и Фессалия изъявили покорность Персии. Во многих греческих городах, не исключая и Афины, имелись сильные проперсидские группировки.
Но ряд греческих государств готовились к борьбе. В 481 году до н. э. был создан общеэллинский союз с центром в Коринфе, возглавляемый Спартой. Встретить персов было решено на границе Северной и Средней Греции, у Фермопил. Горы в этом месте близко подходят к морскому берегу, и узкий проход было легче защищать. Одновременно к действиям сухопутной армии, планировалась операция флота у острова Эвбея, чтобы персы не могли прорваться через пролив Еврип и оказаться в тылу у греков. Поскольку позиция у Фермопил была оборонительной, греки решили туда направить небольшую часть объединённой греческой армии, всего примерно 6,5 тыс. человек во главе со спартанским царём Леонидом I.
Летом 480 года до н. э. персидская армия, насчитывающая согласно исследованиям современных историков от 80 до 200 тысяч воинов (Геродот же приводит совершенно фантастические цифры в 1 миллион 700 тыс. человек) начала переправляться через Геллеспонт. Налетевшая в это время буря разметала понтонные мосты, и некоторое количество персидских воинов утонуло в море. Разгневанный Ксеркс приказал сечь море плетьми и кидать в него цепи, чтобы усмирить разбушевавшуюся стихию, а надзирателям над работами — отсечь головы. Переправа длилась непрерывно семь суток. Дальнейшее продвижение персидской армии к Фермопилам прошло без затруднений и в августе 480 года до н. э. персы подошли к Фермопильскому ущелью. По морю персидскую армию сопровождал сильный флот. Кроме персов, участие в походе Ксеркса принимали все подвластные ему народы: мидяне, киссии, гирканы, вавилоняне, бактрийцы, сагартии, саки, индийцы, арии, парфяне, хорасмии, согдийцы, гандарии, дадики, каспии, саранги, пактии, утии, мики, парикании, арабы, эфиопы из Африки, восточные эфиопы (гедросии), ливийцы, пафлагонцы, лигии, матиены, мариандины, каппадокийцы, фригийцы, армении, лидийцы, мисийцы, вифинцы, писидийцы, кабалии, милии, мосхи, тибарены, макроны, моссиники, мары, колхи, племена с островов Персидского залива. Во флоте служили: финикийцы, сирийцы, египтяне, киприоты, киликийцы, памфилы, ликийцы, азиатские дорийцы, карийцы, Ионийцы, эолийцы, и жители Геллеспонта.
Позиция у Фермопил давала возможность грекам надолго задержать наступавшего врага, но беда заключалась в том, что кроме прохода через ущелье на юг вела ещё одна горная дорога, известная местным жителям и, возможно, персидской разведке. Леонид, на всякий случай, послал туда отряд в 1000 фокидян. Когда несколько попыток персов пробиться через Фермопильское ущелье было отбито, отборный отряд, включая персидскую гвардию, двинулся в обход по горной дороге; предатель из местных жителей вызвался быть проводником. Застигнутые врасплох фокидяне под градом стрел поднялись на вершину горы и заняли оборону, персы не обращая на них более внимания продолжили свой марш и зашли в тыл грекам. Когда Леонид узнал о случившемся он отпустил большую часть своего отряда, а сам со спартанцами, феспийцами и некоторыми другими греками остался на месте, прикрывать их отход. Леонид и все оставшиеся с ним погибли, но, задержав наступление персов, они дали возможность провести мобилизацию греческих сил, подтянув их к Истму и эвакуировать Аттику.
Одновременно со сражением у Фермопил происходили активные действия флота у острова Эвбеи. Шторм причинил значительный урон персидскому флоту, стоявшему на якоре у плохо защищённого побережья Магнесии. Несколько сотен кораблей затонуло, погибло много людей. Во время перехода персидского флота от побережья Малой Азии к проливу Эврип, афиняне захватили 15 отставших от основных сил персидских кораблей. Чтобы отрезать грекам путь к отступлению, персы послали 200 кораблей вдоль восточного побережья острова Эвбеи, но налетевший внезапно шторм разметал эту эскадру; много кораблей затонуло. Столкновение морских сил в сражении у Артемисия велось с переменным успехом. Силы сторон были приблизительно равны, так как персы не смогли развернуть весь свой флот. Обе стороны понесли значительные потери. При получении вести о гибели отряда Леонида, дальнейшее пребывание греческого флота здесь теряло смысл, и он отошёл на юг, к Сароническому заливу.
Теперь персы могли беспрепятственно двинуться в Аттику. Беотия подчинилась персам, и в дальнейшем Фивы оказывали им активную поддержку. Сухопутная армия греков стояла на перешейке Истм, и Спарта настаивала на создании здесь укреплённой оборонительной линии для защиты Пелопоннеса. Афинский политический деятель, создатель афинского флота Фемистокл считал, что необходимо дать персам морской бой у побережья Аттики. Защищать Аттику в тот момент, несомненно, не представлялось возможным.
Через несколько дней после Фермопильской битвы, персидская армия вступила на почти пустую землю Аттики. Часть афинян укрылась в Акрополе и оказала персам отчаянное сопротивление. Их, по-видимому, было не так мало, так как 500 человек было взято персами в плен. Афины были разграблены, храмы Акрополя разрушены, некоторые памятники увезены в Персию.
После долгих дебатов на военном совете греков, было принято новое предложение, дать бой персидскому флоту в Саламинском проливе. 28 сентября 480 года до н. э. произошла решающая битва. Ночью персидские суда окружили остров Саламин и блокировали греческому флоту выход из пролива. На рассвете началось сражение. Ксеркс лично наблюдал за битвой с высокого места на побережье Аттики, с другого берега, с острова Саламин за сражением зорко следили женщины, старики и дети эвакуированной Аттики, которых в случае поражения греков ждали рабство и смерть. Персидские суда, вошедшие в пролив, не имели возможности использовать своё численное превосходство и маневрировать, так как сзади их теснили собственные корабли. Греки же могли постепенно вводить в бой свои резервы, стоявшие в заливе у северо-западного побережья Аттики и в начале не замеченные персами. К тому же поднялся ветер неблагоприятный для персидского флота. Персидские суда гибли не только от вражеских ударов, но и наталкиваясь друг на друга. Греки одержали полную победу.
— Эсхил. «Персы»
Однако, хотя персидский флот во главе с Ксерксом, после поражения покинул пределы Греции, но на Балканском полуострове оставлена была сухопутная армия под командованием полководца Мардония, зятя Дария I. Не имея возможности прокормить себя и свою конницу в Аттике, персы ушли на север. Афиняне получили возможность временно вернуться домой. В следующем 479 года до н. э. персы снова вторглись в Аттику и опустошили её поля. Мардоний, при посредничестве македонского царя Александра, тщетно пытался склонить Афины к сепаратному миру. Спарта, которую Саламинская победа освободила от непосредственной опасности, медлила с продолжением активных военных действий против Мардония, предлагая досаждать ему морскими вылазками во Фракии и у побережья Малой Азии, а на Балканском полуострове удерживать линию обороны на Истме. Афинам Спарта обещала компенсацию за потери урожая, средства на содержание женщин, детей и стариков, но не военную помощь. Однако, и в самой Спарте были сторонники более активных действий (напр. Павсаний, регент при малолетнем царе, сыне Леонида), и, когда по настоянию Афин было принято решение дать бой Мардонию, мобилизация войск в Пелопоннесе и их продвижение к Истму были проведены так быстро, что враждебный Спарте Аргос, обещавший Мардонию задержать спартанцев, ничего не смог предпринять. Вовремя предупреждённый Мардоний, находившийся в это время в Аттике, отступил в Беотию, оставив позади себя дымящиеся руины. Персам нужна была для сражения равнина, где можно было развернуть их многочисленную и сильную конницу. К тому же, дружественные персам Фивы обеспечивали тыл их армии.