Работал школьным учителем. В 1962 стал одним из основателей Демократической партии Ботсваны, после провозглашения независимости страны в 1966 стал её первым вице-президентом. После того, как президент страны Серетсе Кхама скончался 13 июля 1980, Масире принял на себя его обязанности и был официально избран президентом 18 июля. Преемником его на посту вице-президента стал Леньелетсе Серетсе. В целом продолжал политику предшественника. В 1991 возведён в рыцарское достоинство как награждённый орденом святых Михаила и Георгия. В 1998 ушёл в досрочную отставку, после чего новым президентом стал вице-президент страны Фестус Могае. С тех пор занимался миротворческой деятельностью в ДРК, а с июня 2007 — в Лесото.