Византийские императоры династии Комнинов весьма зорко следили за восточной границей империи. Со врёмён Алексея I, ромеи смогли возвратить под свою власть западное побережье Малой Азии, а походы его сына - Иоанна II сделали государство доминирующей на полуострове. Мусульмане были заняты междоусобицами между Конийским султанатом и Данишмендидами, параллельно свои позиции отставивали армянские князья и крестоносцы: Антиохийское княжество и Эдесское графство.
Мануил Комнин являлся верным продолжателем политики своих предшественников. Уже в 1146 году он собрал армию на военной базе Лопадия, откуда начал военную экспедицию в Конийский султанат. Причиной для военных действий являлось то, что султан Масуд I совершал набеги на западную Анатолию и Киликию. Хотя целью этого похода и не являлись завоевания, воины Мануила разбили турок при Акроине, а также разрушили укреплённый город Филомилия. Подойдя к Конье, ромеи только разграбили окрестности столицы, после чего начали отступление.
Между 1158—1161 годами византийцы провели ряд военных походов против сельджукского Конийского султаната, закончившихся заключением мирного договора в 1162 году. По нему некоторые пограничные районы, включая Сивас, переходили под власть империи в обмен на денежные выплаты. Однако султан Кылыч-Арслан II по-своему исполнял условия договора: от сдачи городов он отказался, при этом набегами туркменской конницы оттеснял греческое население к берегам Черного моря и Босфора. Стоит отметить, что Мануил соблюдал мирный договор с рыцарским благородством, что было весьма необычно для византийской дипломатии. За это время Арслан смог одолеть оставшихся соперников. Только в 1176 году император решил преподать урок своему вероломному соседу и собрал имперскую армию для захвата столицы султаната — Коньи. Для этого он решил сперва отвоевать города Дорилей и Сувлей, откуда и должно было начаться вторжение.
Поход начался жарким летом, 35 000 войско было весьма громоздким. Маршрут проходил через Лаодикею, Келен, Аполлонию и Антиохию (Фригийскую). Недалеко от Мириокефала войско встретили послы султана, предложившие мир на условиях предыдущих договоров. Старые генералы советовали воспользоваться этим благоприятным случаем и заключить мир с султаном. Но более молодые придворные уговорили императора дать решительный ответ, что только под стенами Икония он согласится вступить в переговоры.
Мануил за время похода совершил ряд тактических ошибок (не приказав провести разведку дальнейшего пути). 17 сентября 1176 года византийцы были разбиты сельджуками Кылыч-Арслана, попав в засаду при переходе узкого горного перехода. По данным ромейских авторов, Мануил был готов покинуть своих воинов, однако Андронику Контостефану удалось уговорить остаться в лагере. После битвы император до самой смерти не мог забыть этот разгром.
Арслан согласился предоставить путь для отступления при разрушении крепостей Дорилея и Сувлея. Однако воины Мануила разрушили только последнюю крепость, так как султан решил не соблюдать условия мира 1162 года. Тем не менее, мириокефальское поражение отрицательно сказалось на престиже Византии.
Однако Мириокефал не нанёс империи серьёзный урон, и потом военные действия шли с переменным успехом.
В старости роздал владения свои сыновьям, после чего они перестали заботиться о нём; он остался без всяких средств и странствовал из города в город. Гийас ад-Дин, единственный верный из сыновей, вступился за отца и помог ему выгнать старшего брата из Коньи. Вскоре после этого Кылыч-Арслан умер.