Леонид Юзефович родился в 1947 году в Москве, но детство и юность прожил в Перми. После окончания Пермского университета (1970) служил в армии в Забайкалье (1970—1972). В армии впервые заинтересовался буддизмом, Монголией, биографией барона Унгерна, написал первый исторический роман, до сих пор не опубликованный. С 1975 года по настоящее время работает учителем истории в средней школе. В 1981 году защитил кандидатскую диссертацию по русскому дипломатическому этикету XV—XVII веков.
Литературный дебют состоялся в 1977 году в журнале «Урал»: повесть «Обручение с вольностью», но дальнейшая литературная карьера развивалась неровно. Много печатался во второй половине 1980-х, запомнился как автор документального романа о бароне Унгерне «Самодержец пустыни» (1993). По словам Юзефовича, Виктор Пелевин признавался ему, что использовал эту книгу, когда писал роман «Чапаев и Пустота», один из героев которого — барон Юнгерн.
Известность к Юзефовичу пришла только в 2001 году после издания цикла исторических детективов о сыщике Иване Путилине, которые получили хорошие отзывы у критиков, хотя неизбежно сравнивались с книгами Акунина. Юзефович говорил: «…я дарил свою книгу одному его очень близкому приятелю. Это было очень давно, ещё когда не вышло ни одной его книжки. Совпадение прямое там есть только одно — мне дочь говорила — фамилия ротмистра Зейдлица. Я её взял из газет. Я думаю, это просто восходит к одному источнику».
В 2002 году появился детективный роман «Казароза», действие которого происходит в 1920 году в Перми (первый вариант — «Клуб „Эсперо“» — был издан ещё в 1990 году). Роман тоже был высоко оценён критикой и вышел в финал престижного конкурса — премии «Русский Букер». За роман «Журавли и карлики» Леонид Юзефович назван лауреатом первой премии «Большая книга» 2009 года.
Юзефович с молодости писал стихи, однако читатель впервые познакомился с ними в 2003 году, когда в журнале «Знамя» была опубликована подборка под названием «Кяхтинский тракт». В последние годы Юзефович работает для телевидения: он написал оригинальный сценарий сериала «Гибель империи» (2004) о работе контрразведки в Петрограде времён Первой мировой войны и революции; а также сценарии к сериалам, поставленным по его книгам.
Книги Юзефовича переведены на немецкий, итальянский, французский, польский, испанский языки.
Дочь писателя — литературный критик Галина Юзефович.