Учился в Гимназии Репман, где преподавал его отец; затем — в Рязанском педагогическом институте (1921—1922); слушал лекции на факультете общественных наук Московского университета, куда его не принимали в качестве полноправного студента из-за непролетарского происхождения. Учился у С. В. Бахрушина, А. И. Яковлева, Д. М. Петрушевского. В 1925 году экстерном сдал экзамены за университетский курс и с 1926 года учился в аспирантуре Института истории РАНИОН, которую успешно окончил в 1929 году.
Кандидат исторических наук (1942; тема диссертации: «Древнерусская церковная феодальная вотчина XIV—XVI вв.»). Доктор исторических наук (1947; тема диссертации: «Русские феодальные архивы XIV—XV веков»).
Доцент (1944), профессор (1947).
Во время учёбы в аспирантуре вместе с С. Б. Веселовским участвовал в обработке вотчинного архива Троице-Сергиевой лавры. С 1929 работал помощником заведующего отделом рукописей Государственной библиотеки имени В. И. Ленина.
В ноябре 1930 арестован по делу так называемого «Всенародного союза борьбы за возрождение свободной России». Был приговорён к трём годам лишения свободы, заключение отбывал на двинских камнеразработках в Северном крае. В 1933 был освобождён, вернулся в Москву, где был вынужден заниматься временной работой в издательствах, живя на квартирах у родственников и знакомых (официально Черепнину как ранее судимому было запрещено проживать в столице).
С 1936 работал по временному договору в Институте истории АН СССР. В 1941—1942 работал учителем в средней школе.
С февраля 1942 работал заведующим кабинетом, затем преподавателем источниковедения кафедры вспомогательных исторических дисциплин Историко-архивного института. За время работы в институте защитил кандидатскую и докторскую диссертации, стал соавтором учебника по палеографии.
В 1948 деятельность ставшего к тому времени профессором Черепнина была подвергнута резкой критике, на Учёном совете в докладе директора института его труды были объявлены безыдейными, научно-бесплодными и отдающими предпочтение формальным моментам, а не диалектической логике. В 1949 он вторично был подвергнут «проработке» — на этот раз на общем собрании сотрудников института — и был вынужден его покинуть.
В 1944—1960 преподавал по совместительству в Московском государственном университете, читал общие и специальные курсы по отечественной истории, источниковедению, историографии, руководил дипломниками и аспирантами. В 1946—1952 читал курс лекций по истории СССР в Московском государственном институте международных отношений. Также преподавал в Академии общественных наук при ЦК КПСС.
С 1946 — старший научный сотрудник, с 1951 — заведующий сектором истории СССР. С 1969 — заведующий отделом докапиталистических формаций на территории СССР Института истории АН СССР.
Профессионально занимался изучением генезиса феодализма у восточных славян, образования и характера Древнерусского государства, периода феодальной раздробленности, социально-экономических и политических условий образования и развития Русского централизованного государства, становления сословно-представительной монархии и ее перерастания в абсолютную, крестьянских войн XVII—XVIII вв., культуры и общественной мысли России. Автор работ в области историографии и вспомогательных исторических дисциплин. Один из первых советских учёных, начавших разработку теоретических и методологических вопросов источниковедения. Создал научную школу в области медиевистики.
Анализируя процесс централизации Российского государства, находил его экономические и социальные основания в аграрной сфере. Считал, что общий подъём сельского производства в результате значительной внутренней колонизации способствовал изменению, уплотнению сети расселения и типов поселений в сельской местности. В свою очередь, это вело к эволюции отношений собственности в светском и церковном секторах и к укреплению на этой основе социальной базы политического объединения.
Внёс значительный вклад в изучение Земских соборов как сословно-представительных учреждений, в своей монографии, вышедшей в 1978, ввёл в оборот новые источники, анализировал деятельность соборов во взаимосвязи с социальным и политическим контекстом, дал наиболее полную сводку по истории Земских соборов и близких к ним представительных собраний. Как специалист по истории Земских соборов, Черепнин избирался вице-президентом Международной комиссии по истории представительных и парламентских учреждений.
По его инициативе или при его участии вышли в свет ранее неопубликованные труды отечественных историков или переизданы уже выходившие в свет, но ставшие библиографической редкостью работы. Среди них: «Избранные труды» Б. Д. Грекова в 5 томах (вышло только 4), «Избранные произведения» М. Н. Покровского в 4 книгах, «Научные труды» С. В. Бахрушина в 4 томах, монографии К. В. Базилевича, И. У. Будовница и др. Являлся редактором переиздания «Истории России» С. М. Соловьёва в 15 книгах (1959—1966).
Был членом бюро Национального комитета историков Советского Союза. Лауреат Государственной премии Молдавской ССР (1972), премии им. М. В. Ломоносова (МГУ, 1957). Заслуженный деятель науки РСФСР (1970).
Автор более 400 научных работ, в том числе 30 крупных публикаций источников.
Основные научные труды: