Родился во Франкфурте на Майне. В раннем возрасте проявил выдающиеся способности и к 13 лет дал глубокий галахический урок перед уважаемыми раввинами. Учился у рава Натана Адлера и Пинхаса Горовица, а также Мордехая Банета. Его последние учителя присвоили ему звание раввина. Женился на дочери раввина Просница (Простейова), затем в 1794 назначен раввином Дресница (Стражнице) и в 1798 Матерсдорфа (Маттерсбурга) в Венгрии, современная Австрия. В Матерсдорфе Софер создаёт иешиву, которая в скором времени стала одной из крупнейших в Венгрии. Его наиболее известным учеником стал раввин Меир Аш — будущий раввин Ужгорода (1780—1854). В 1806 приглашён на должность раввина Пресбурга (Братиславы). В Пресбург, который был в то время еврейским центром Венгрии перенёс свою иешиву, достигщую в скором времени всемирную славу, когда кол-во учеников достигло 500. Почти все раввины крупнейших общин Венгрии следующего поколения через эту иешиву прошли.
Хатам Софер был женат дважды. Первый раз на Саре (умерла в 1812), дочери Моше из Просница. Брак оказался бесплодным. Второй раз на Саре, дочери раввина Акивы Эгера, крупнейшего галахиста и раввина Познани. От второй жены у р. Моше было 4 детей, который наследовали его должности.
Наряду с рабби Исраэлем Бааль Шем Товом и Виленским Гаоном считается создателем современного иудаизма. Благодаря усилиям р. Моше религиозный уровень венгерских евреев резко поднялся. В конце жизни к нему обращались евреи со всех стран Европы и из Палестины. Он объявил непримиримую борьбу с реформистами, утверждая что любые новшества запрещены Торой (??? ???? ?? ?????), хотя поддерживал создание школ с изучением профессий. Хатам Софер неоднократно подчёркивал важности заповеди жить в Эрец-Исраэль и многие его ученики поселились в Палестине, создав новые кварталы и поселения. Наиболее известные из них: Петах-Тиква и квартал Батей Унгарин в Иерусалиме. Рав Йосеф Хаим Зоненфельд, главный раввин Иерусалима и создатель «Эда Харедит» был учеником Цви Манхеймера, ученика Хатам Софера и в своей деятельности постоянно следовал постановлениям учителя своего учителя.