В 1940 году по протекции своего дяди Хендрика де Мана получил пост главного редактора газеты «Le Soir». В 1948 году эмигрировал в США. В 1960 году окончил Гарвардский университет (по сравнительному литературоведению). Был в дружеских отношениях и тесных профессиональных контактах с Жаком Деррида. Преподавал в университете Джонса Хопкинса, затем — в Корнеллском и Цюрихском университетах. Но наиболее важный период его деятельности связан с Йельским университетом (1970—83).
После смерти Поля де Мана в бельгийских коллаборационистских изданиях времен Второй мировой войны были обнаружены более 200 его статей, содержавших агрессивные националистические пассажи и антисемитские выпады. Этот факт вызвал бурную реакцию международного научного сообщества.