Родился в семье представителей среднего класса. В 1931 г. окончил Центральный университет Венесуэлы, в 1938 г. — докторантуру в области права и политических наук. Позже работал профессором социологии и права в нескольких университетах, включая и Центральный.
Уже в 20-летнем возрасте он основал студенческое движение UNE, которое участвовало в борьбе против диктатуры тогдашнего главы государства Элеасара Лопес Контрераса.
В 1941 г. был избран в палату депутатов Венесуэлы.
В 1943 г. он временно прервал свою политическую карьеру и стал заведующим кафедры права в университете Каракаса. Однако, в 1946 г. он возвращается в политику в качестве члена конституционной комиссии, разрабатывающей новый Основной закон страны. Он внес в его текст положения зазищающие права трудящихся и повышающиеобщественный статус человеческой жизни. Принятая в 1947 г. Конституция считалась самой прогрессивной из действовавших на тот период в Латинской Америке.
В 1947 г. впервые баллотировался на пост Президента, но проиграл. В том же году основал Социал-христианскую партию Венесуэлы и вновь избран в палату депутатов.
В 1948 г. после прихода к власти в стране военной хунты Кальдера несколько раз арестовывался и несколько месяцев провел в тюрьме.
В 1958 г. после падения диктатуры Маркоса Переса Хименеса дважды неудачно баллотировался на президентских выборах 1959 и 1963 гг.
В 1969 г. избран Президентом Венесуэлы, хотя возглавляемая им Социал-христианская партия не располагала большинством в парламенте. Тем не менее, ему удалось сформировать стабильно работающее правительство. Новое руководство страны получило в наследство активное антиправительственное партизанское движение, запрет на деятельность ряда ведущих политических партий, многие лидеры которых находились в тюрьме. Находясь на посту главы государства, он объявил амнистию для участников партизанского движения, провел демократические политические реформы, а также отказался следовать доктрине Бетанкура, призывающей латиноамериканские государства не поддерживать дипломатические отношения с правительствами, пришедшими к власти недемократическим путем, имея в виду, в том числе, Кубу. Таким образом, он установил дипломатические отношения с Аргентиной, Кубой, Панамой и Советским Союзом. В 1970 г. им был снят запрет на деятельность Коммунистической партии. В сфере экономики был проведен ряд реформ в ключевой — нефтегазовой отрасли страны. Однако, несмотря на вышеуказанные достижения, выборы 1973 г. он проиграл, чтобыло связано с явным недовольством владельцев нефтегазовых предприятий решением Кальдеры повысить налог на их бизнес.
Почти 20 лет после этого он активно участвовал в политической жизни Венесуэлы, тем не менее не занимая высоких государственных постов. В 1983 г. он потерпел поражение на президентских выборах, а в 1987 г. даже не был выдвинут кандидатом от собственной партии.
Однако ситуация изменилась, когда неолиберальная политика президента Карлоса Андреса Переса привела к дестабилизации общественно-политической ситуации в стране — народному восстанию в Каракасе в феврале 1989 г., нескольким попыткам государственного переворота в 1992 и 1993 гг. В 1993 г. полномочия президента Переса были прекращены из-за подозрений в коррупции.
В 1993 г. Кальдера выходит из Социал-христианской партии и создает Национальную конвергенцию, левоцентриский союз партий, включающий и коммунистическую. В 1994 г. как кандидат от этого союза он побеждает на президентских выборах.
За счет вмешательства государства в экономику ему удалось стабилизировать социально-экономическое положение, которое резко ухудшилось вследствие острейшего финансового кризиса. Им была провозглашена Венесуэльская повестка дня (Venezuela Agenda), программа нацеленная на восстановление макроэкономической стабильности и снижение инфляции. Однако в этот же период обанкротилось в общей сложности более 70 000 малых и средних предприятий, значительно выросло число бедных. Нуждаясь в помощи Международного валютного фонда, Кальдера вопреки своим левым политическим убеждением пошел на реализацию ряда неолиберальных мер в экономике, включая приватизацию госимущества и девальвацию боливара. Эти решения получили одобрение МВФ, но вызвали резкие протесты среди населения. Ситуация усугублялась мировым нефтяным кризисом.
Также он объявил амнистию для военных, участвовавших в попытках государственного переворота 1992 и 1993 гг., в том числе и для своего преемника на президентском посту Уго Чавеса.
Он отказался от участия в президентских выборах 1998 г. ввиду преклонного возраста.