Выпускник Еврейского университета (Иерусалим, Израиль), с 1956 — доктор философии, сотрудник Вейцмановского института в Реховоте (Израиль). Занимался исследованиями химической структуры терпенов, алкалоидов, каннабиноидов.
В 1964 году, совместно с Иехиелем Гаони (англ. Yechiel Gaoni), выделил основной психотропный компонент гашиша — тетрагидроканнабинол (ТГК) — и опубликовал его химическую формулу. Открытие имело определённый научный резонанс, однако не получило практического применения, поскольку вещество сочли «не имеющим медицинской ценности» и отказались патентовать. В конце 1970-х годов фармакологи США, используя разработки Мешулама, создали препарат «маринол», используемый как противорвотное средство при химиотерапии рака и стимулятор аппетита при СПИДе.
В 1966 году Мешулам перешел в Еврейский университет, где получил звание профессора и собственную кафедру (1975) и продолжил свои исследования. В 1988 году им была высказана гипотеза о существовании в нервных клетках особых каннабиноидных рецепторов, взаимодействующих с ТГК. В 1990 году, совместно с группой учёных, он обнаружил и описал такие рецепторы, особо подчеркнув при этом, что их наличие должно свидетельствовать о естественной выработке в организме нейромедиаторных веществ, подобных каннабиноидам.
Два года спустя Мешулам совместно со своим ассистентом Уильямом Дивейном (англ. William Anthony Devane) идентифицировал одно из таких веществ — этаноламид арахидоновой кислоты — и назвал его «анадамидом». Впоследствии этот термин стал названием для целой группы эндогенных каннабиноидов, исследование которых позволило достигнуть значительного прогресса в изучении медицинских свойств конопли и создать каннабиноидоподобные вещества, не обладающие психоделическими свойствами. В частности, каннабиноид HV-211, синтезированный под руководством Мешулама, обладает глутаминоблокаторными свойствами, характерными для препаратов конопли, но при этом не оказывает психотропного действия.
В 1999 году Рафаэль Мешулам был избран президентом «International Cannabinoid Research Society».