Самуил Абрамович Самосуд родился в Тифлисе; 1906 году окончил Тифлисскую консерваторию по классу виолончели, играл в различных оркестрах. Позднее учился в Праге у Г. Вигана, в Париже у П. Казальса и в «Схола канторум».
Дебютировал как дирижёр в 1917 году, в течение двух лет работал в Петроградском театре оперы и балета, затем был главным дирижёром и художественным руководителем ЛМАТОБ, с 1929 года также преподавал дирижирование в ЛГК имени Н. А. Римского-Косакова (с 1934 года — профессор). В 1936 года был вызван в Москву, где возглавил Большой театр (до 1943 года). В 1943—1950 годах — главный дирижёр МАМТ имени К. С. Станиславского и В. И. Немировича-Данченко, руководил также оркестром Московской филармонии (1950—1957), Симфоническим оркестром Министерства культуры СССР (1957—1964).
С. А. Самосуд умер 6 ноября 1964 года. Похоронен в Москве на Новодевичьем кладбище (участок № 3).
Самосуд играл важную роль в музыкальной жизни СССР. Под его управлением состоялись первые постановки опер советских композиторов, среди которых — «Нос» (1930) и «Леди Макбет Мценского уезда» (1934) Д. Д, Шостаковича, «Война и мир» С. С. Прокофьева (1946, в сокращённом варианте) и др.
Среди других известных постановок Самосуда:
Самосуд также был основателем и первым художественным руководителем симфонического оркестра Всесоюзного радио (1953—1957) и оперно-симфонического оркестра Всесоюзного радио и телевидения (с 1957 года).