После смерти Александра, Селевк стал одним из главных претендентов на власть в его империи. Сатрап Вавилона с 323 г. до н. э., был изгнан оттуда Антигоном, но в 312 г. до н. э. вернулся, будучи поддержанным Птолемеем I Сотером. В 301 г. до н. э. в битве при Ипсе разбил Антигона, а в 281 г. до н. э. в битве при Корупедии Лисимаха. В том же году убит сыном Птолемея I Птолемеем Керавном.
Основал несколько городов, в частности, Селевкию (312 г. до г.э.) и Антиохию-на-Оронте (300 г. до н. э.).
После смерти Селевка к власти пришёл его сын Антиох I Сотер. Селевкиды правили Сирией вплоть до завоевания страны римлянами в 64 до н. э.
По данным римского историка Юстина отцом Селевка был Антиох из Орестии, один из полководцев Филиппа II. О матери Селевка известно лишь то, что её, по-видимому, звали Лаодика. Позднее Селевк назвал несколько городов в честь своих родителей.
Год рождения Селевка точно не известен. Юстин пишет, что к моменту битвы при Корупедии ему было 77 лет. В этом случае, годом рождения Селевка следует считать 358 до н. э. По сведениям Аппиана, Селевку к тому времени было 73 года, и следовательно, он родился в 354 до н. э. С третьей стороны, по данным Евсевия Кесарийского, Селевк родился в 356 до н. э. Последняя дата совпадает с годом рождения Александра, и скорее всего, выдумана Селевком в целях пропаганды, чтобы увеличить сходство с Александром.
Селевк родился в Европосе — городе на севере Македонии. За год до его рождения (в 359 до н. э., если принять версию Юстина как наиболее достоверную) в эти края вторглись пеонийцы. Они были разбиты Филиппом и спустя всего несколько лет были поставлены в жёсткую зависимость от Македонии.
О Селевке, так же как и об Александре, ходило множество легенд. Одна из таких легенд дошла до нас от Юстина. Согласно ей настоящим отцом Селевка был бог Аполлон. Приснившись Лаодике, матери Селевка, Аполлон вступил с ней в связь, после чего подарил ей перстень с изображением якоря. Проснувшись, Лаодика обнаружила точно такой же перстень у себя на кровати. При рождении у Селевка было обнаружено родимое пятно в форме якоря. Такие же пятна были у детей и внуков Селевка.
Византийский историк Иоанн Малала упоминает, что у Селевка была сестра Дидимея. У неё были сыновья — Никанор и Никомед, которых Селевк назначил управлять одной из своих сатрапий.
Весной 334 г. до н. э., в возрасте 23 лет, Селевк отправился с Александром в его поход на Азию. К началу индийской кампании в 327 г. до н. э., он вырос до командира гвардейских пехотных частей, так называемых аргираспидов, или «Серебряных щитов». В битве при Гидаспе пехота Селевка сражалась против слонов индийского царя Пора. По-видимому, Селевк не принимал участия в планировании сражения. В отличие от Кратера, Гефестиона, Пифона и Леонната, каждый из которых самостоятельно командовал крупным подразделением, части Селевка постоянно находились под контролем и в распоряжении Александра. Впоследствии они участвовали также в сражении против маллов и пересечении пустыни Гедрозии.
Будущая жена Селевка, персидская принцесса Апама, дочь Спитамена, сопровождала его в Индии, где родила ему старшего, внебрачного сына Антиоха, будущего наследника империи Селевкидов. В 324 г. до н. э. Селевк официально взял Апаму в жёны, и впоследствии она родила ему ещё двух дочерей, Лаодику и Апаму. Когда после смерти Александра, большинство старших офицеров македонской армии избавилось от своих персидских жён, Селевк был одним из немногих, кто этого не сделал.
В 323 г. до н. э. Александр умер, не оставив наследников. Фактически огромное государство возглавил Пердикка, один из генералов Александра, став регентом при Арридее, брате Александра. При нём Селевк занял должность командующего гетайрами, став вторым человеком в армии после главнокомандующего.
В 321 или 320 г. до н. э., после неудачной переправы через Нил, Пердикка был убит своими же офицерами, в числе которых историк Корнелий Непот называет так же и Селевка.
После гибели Пердикки сатрапии были перераспределены, и Селевк получил в своё распоряжение богатый Вавилон. Последний был одной из самых процветающих провинций империи, однако обладал незначительной военной мощью и был окружён Персией под управлением Певкеста, Сузами под управлением Антигона и Мидией, которой правил Пифон Мидийский. По-видимому, Антипатр, ставший после смерти Пердикки самым влиятельным из полководцев Александра, постарался разделить восточные провинции так, чтобы ни один сатрап не мог превзойти остальных.