Сергей Данилович Сказкин родился в Новочеркасске 19 октября (7 октября по старому стилю) 1890 года.
Там же закончил Донской кадетский корпус (1908), после чего переехал в Москву и поступил на историко-филологический факультет Московского государственного университета, который окончил в 1915 году.
Среди его преподавателей были известные учёные А. Н. Савин, Р. Ю. Виппер, Д. М. Петрушевский. С 1920 года Сказкин преподавал в МГУ. С 1935 года — профессор исторического факультета, с 1949 года — заведующий кафедрой истории средних веков МГУ.
Работу в МГУ Сказкин совмещал с научно-исследовательской деятельностью в Институте истории АН СССР: с 1961 года он возглавлял сектор истории средних веков Института истории АН СССР, а с 1968 года, после разделения института, — тот же сектор Института всеобщей истории АН СССР.
В 1966 году подписал письмо 25-ти деятелей культуры и науки генеральному секретарю ЦК КПСС Л. И. Брежневу против реабилитации Сталина.
Основные труды Сказкина главным образом посвящены проблемам средневековой истории Западной Европы (аграрные отношения, история крестьянства, особенно во Франции XVI-XVIII вв.; еретические движения; абсолютизм; Возрождение и др.). Однако у него имеются работы и по новой истории западно-европейских стран и истории международных отношений.
При жизни Сказкин опубликовал более 200 работ: