Единственный ребёнок в семье коренных москвичей, заведующего Черниговской губернской типографией Фёдора Платоновича Платонова и его жены Клеопатры Александровны (урождённой Хрисанфовой). В 1869 году они переехали в Санкт-Петербург, где отец будущего историка дослужился до управляющего типографией Министерства внутренних дел и получил дворянский титул.
В Петербурге Сергей Платонов учился в частной гимназии Ф. Ф. Бычкова. Каникулы юный гимназист проводил в доме московских родственников на окраине Петербурга. На семнадцатом году жизни долго и тяжело болел тифом.
О занятиях историей вначале не помышлял, писал стихи и мечтал о карьере профессионального литератора, что и привело 18-летнего юношу в 1878 году на историко-филологический факультет Петербургского университета. Однако невысокий уровень преподавания литературоведческих дисциплин в университете и блестящие лекции профессора К. Н. Бестужева-Рюмина по русской истории определили его выбор в пользу последней.
Из факультетских профессоров на него оказали наибольшее влияние вышеупомянутый К. Н. Бестужев-Рюмин и, отчасти, В. Г. Васильевский, а также профессора юридического факультета В. И. Сергеевич и А. Д. Градовский.
Платонов был оставлен при университете для подготовки к профессорскому званию. Первоначально намеревался посвятить свою магистерскую диссертацию общественному движению, которое создало ополчение князя Дмитрия Пожарского, но лишний раз убедился в правильности мысли о том, что всякое серьёзное исследование в области древней русской истории невозможно без тщательной разработки источников. По этому пути и решил пойти, избрав в качестве объекта исследования историко-литературные памятники Смутного времени.
Для решения поставленной задачи привлёк более 60 произведений русской письменности XVII века, изученных им по 150 рукописям, многие из которых оказались открытием для науки. В 1888 году опубликовал диссертацию, которая сначала печаталась в журнале министерства народного просвещения, отдельным изданием, а 11 сентября того же года успешно защитил её на степень магистра русской истории, что позволило ему занять с 6 февраля 1889 года должность приват-доцента, а с 1890 года — профессора по кафедре русской истории Петербургского университета.
В 1895—1902 годах был приглашён (как один из наиболее талантливых университетских профессоров) в качестве преподавателя русской истории к Великим князьям Михаилу Александровичу, Дмитрию Павловичу, Андрею Владимировичу и Великой княгине Ольге Александровне.
Исходя из высказанной С. М. Соловьёвым «широкой исторической идеи», согласно которой начало новой России следует искать не в реформах Петра I, а в событиях Смутного времени, определил тему своей докторской диссертации: «Очерки по истории Смуты в Московском государстве XVI—XVII вв. (опыт изучения общественного строя и сословных отношений в Смутное время)». Первые строки диссертации написал в начале 1896 года, а в 1899 году «Очерки…» вышли отдельным изданием.
30 октября 1899 года защитил «Очерки…» в Киеве в университете св. Владимира в качестве докторской диссертации (официальным оппонентом выступил профессор В. С. Иконников).
С 1900 по 1905 год был деканом историко-филологического факультета Петербургского университета.
В 1903 году возглавил только что организованный Женский педагогический институт (первый в России женский педагогический вуз), который привёл в образцовое состояние.
В 1912 году к 30-летию преподавательской деятельности был утверждён в звании заслуженного профессора, после чего в январе 1913 года вышел на пенсию, передав кафедру своему ученику С. В. Рождественскому и перейдя на ставку сверхштатного профессора.
В 1916 году ввиду начавших его тяготить административных обязанностей оставил директорство и в Женском педагогическом институте. В том же году переехал со всем семейством в просторную квартиру на Каменноостровском проспекте.
К Октябрьской революции отнёсся отрицательно, посчитав её случайной и ни с какой точки зрения не подготовленной, однако уже через несколько месяцев был вынужден пойти на сотрудничество с большевиками, помогая Д. Б. Рязанову налаживать работу по спасению петроградских архивов и библиотек.
В первые послереволюционные годы вновь взвалил на себя нелёгкий груз административных и общественных должностей:
3 апреля 1920 года Общим собранием Российской Академии наук был избран (за большой вклад в развитие русской исторической науки) её действительным членом (что могло произойти и гораздо раньше, если бы не отрицательное отношение к его кандидатуре со стороны ряда влиятельных академиков кадетского толка, вроде А. С. Лаппо-Данилевского).
На рубеже 1920-х годов задумывал большую работу о начале Русского государства, поговаривал и о необходимости пересмотра работ А. А. Шахматова, однако всем этим планам не было суждено осуществиться.
В 1922 году был назначен (после смерти А. С. Лаппо-Данилевского) руководить работой Постоянной исторической комиссии Академии.
1 августа 1925 года стал (после смерти академика Н. А. Котляревского) директором Пушкинского Дома, а 22 августа того же года был избран директором Библиотеки АН СССР (БАН).
В том же году будто бы запретил А. А. Введенскому (специалисту по истории Древней Руси) читать в Первом историческом исследовательском институте при ЛГУ в «духе времени» доклад о революции 1905 года на Урале и потребовал замены этого доклада докладом о Строгановской иконе.
В 1927 году завершил свою работу в ЛГУ.
11 июля 1928 года выступил в Берлине перед своими немецкими коллегами с докладом «Проблема русского Севера в новейшей историографии». Там же имел контакты и с некоторыми представителями русской эмиграции, в том числе со своим бывшим учеником Великим князем Андреем Владимировичем, что в дальнейшем было использовано против историка.
В сентябре 1928 года отказался от директорства в БАН, а в марте 1929 года — и от директорства в Пушкинском Доме.
В 1929 году на мартовской сессии АН СССР был избран академиком-секретарём Отделения гуманитарных наук (ОГН) и членом Президиума АН.
В ночь на 12 января 1930 года был арестован вместе со своей младшей дочерью Марией чекистом А. А. Мосевичем по подозрению «в активной антисоветской деятельности и участии в контрреволюционной организации».
После 19-месячного пребывания в Доме предварительного заключения на ул. Воинова (бывшей Шпалерной) и печально знаменитых ленинградских «Крестах» был выслан 8 августа 1931 года в сопровождении двух своих дочерей, Марии и Нины, в Самару, где 10 января 1933 года скончался в больнице от острой сердечной недостаточности. Был похоронен на городском кладбище.
6 ноября 1929 года в канун праздника ленинградская «Красная газета» преподнесла читателям новость:
Оказалось, что членами Правительственной комиссии Наркомата рабоче-крестьянской инспекции СССР по проверке аппарата Академии наук «в одной из комнат» Библиотеки АН (БАН) были обнаружены нигде не зарегистрированные списки лиц, получавших «особое вознаграждение за борьбу с революцией». Также членам комиссии был предъявлен запечатанный пакет, в котором оказались подлинные экземпляры отречения от престола Николая II (его подпись была засвидетельствована министром двора В. Б. Фредериксом) и его брата Великого князя Михаила. Председатель комиссии Ю. П. Фигатнер подчеркнул:
Среди других бумаг, обнаруженных членами комиссии в рукописном отделении БАН, были материалы Департамента полиции, корпуса жандармов, царской охранки и контрразведки. В Пушкинском Доме были обнаружены переписка Николая II с петербургским генерал-губернатором Д. Ф. Треповым по поводу событий 9 января 1905 года, архив московского губернатора и шефа жандармов В. Ф. Джунковского, материалы посла Временного правительства в Лондоне В. Д. Набокова. В Археографической комиссии оказались ещё более интересные документы: архив ЦК партии кадетов, архив ЦК партии эсеров, архив Объединённой социал-демократической организации Петербурга, списки членов Союза Русского Народа, шифры жандармского управления, дела провокаторов, материалы Учредительного собрания и Комиссии по его роспуску, часть архивов П. Б. Струве и А. Ф. Керенского.
Из уст Фигатнера и прозвучало впервые имя непосредственного «виновника» случившегося — академика Платонова. Учёный пытался оправдываться:
В составленной вице-президентом АН А. Е. Ферсманом по поручению председателя СНК СССР А. И. Рыкова «Докладной записке…» от 6 ноября 1929 года основным виновником был назван Платонов, которому было предложено подать в отставку, что он и сделал через два дня. Однако его отставка ничего не дала. На рубеже 1929/1930 годов пошли аресты историков и краеведов, был арестован и сам Платонов, на квартире которого были обнаружены револьвер иностранного производства, а также письма на его имя от Великого князя Константина Константиновича (младшего) и П. Н. Милюкова.
На следствии Платонов вёл себя мужественно, несмотря на угрозы в отношении арестованных дочерей, и долго отказывался дать нужные показания. Сломал историка следователь А. А. Мосевич, указавший, что правдивые показания нужны не следствию, которому всё и так ясно, а истории. Учёный сдался:
Далее было установлено, что в одной из приватных бесед в кабинете Платонова он указал на более подходящую с его точки зрения кандидатуру Великого князя Андрея Владимировича как претендента на русский престол по сравнению с выдвинутым русскими белоэмигрантами-монархистами Великим князем Кириллом Владимировичем.
Получив недостающее звено, следствие выдвинуло обвинение в создании Платоновым в Академии наук контрреволюционной монархической организации под названием «Всенародный союз борьбы за возрождение свободной России», целью которой являлось свержение советской власти и установление конституционно-монархического строя во главе с Великим князем Андреем Владимировичем. Причём роль будущего премьер-министра отводилась самому Платонову. Всего по делу «Всенародного союза борьбы за возрождение свободной России» проходило 115 человек.
Следствие продолжалось более года. 2 февраля 1931 года на чрезвычайном Общем собрании АН СССР её новый непременный секретарь, член ВКП(б) академик В. П. Волгин сообщил об установлении факта участия академиков Платонова, Е. В. Тарле, Н. П. Лихачёва и М. К. Любавского в контрреволюционном заговоре и предложил их исключить из состава её действительных членов. После этого слово взял президент АН А. П. Карпинский. Стенограмма его выступления не сохранилась, но «Красная газета» сообщила о «контрреволюционной вылазке» учёного, который якобы назвал необязательным исключение Платонова и его коллег из Академии (каковое всё же состоялось).
На рубеже января/февраля в Ленинграде состоялся суд над Платоновым и Тарле, на котором оставшиеся на свободе младшие коллеги и ученики Платонова отрекались от него, возможно из опасений за свою судьбу.
Приговор для арестованных оказался сравнительно мягким — 5 лет ссылки.
Со второй половины 1930-х годов нигилистическое отношение к работам Платонова и его учеников начало постепенно уходить в прошлое.
20 июля 1967 года Платонов был полностью реабилитирован определением Военной коллегии Верховного Суда СССР.
5 апреля 1968 года постановлением Президиума АН СССР он был восстановлен в Академии.
По Платонову, отправной точкой, определившей особенности русской истории на много веков вперёд, является «военный характер» Московского государства, возникшего в конце XV века. Окружённое почти одновременно с трёх сторон врагами, действовавшими наступательно, великорусское племя вынуждено было принять чисто военную организацию и постоянно воевать на три фронта. Чисто военная организация Московского государства имела своим следствием закрепощение сословий, что на много столетий вперёд предопределило внутреннее развитие страны, в том числе и знаменитую «Смуту» начала XVII века.
«Раскрепощение» сословий началось с «раскрепощения» дворянства, которое получило своё окончательное оформление в «Жалованной грамоте дворянству» 1785 года. Последним актом «раскрепощения» сословий явилась крестьянская реформа 1861 года. Однако, получив личные и экономические свободы, «раскрепощённые» сословия не дождались свобод политических, что нашло выражение в «умственном брожении радикального политического характера», вылившемся, в конце концов, в террор «народовольцев» и революционные потрясения начала XX века.
Платонов был женат на Н. Н. Шамониной (сестре московского друга историка и политика П. Н. Милюкова), умершей в 1928 году, от которой имел четырёх дочерей и одного сына, Михаила, впоследствии профессора химии Ленинградского технологического института, расстрелянного в марте 1942 года.
Семья Платоновых считалась хлебосольной, за праздничным столом у них собиралось до 30—40 человек.