Сергей Григорьевич Строганов был старшим сыном барона Григория Александровича Строганова (1770—1857) и Анны Сергеевны Сторогановой (1765—1824), урождённой княжны Трубецкой. Также приходился племянником Павлу Александровичу Строганову, на старшей дочери которого — Наталье Павловне Строгановой (1796?1872) — женился 11 февраля 1818 года.
Наследовал графский титул своего дяди и тестя.
Сергей получил великолепное домашнее воспитание. 1 октября 1810 года, пятнадцатилетний, поступил воспитанником в только что созданный Институт корпуса инженеров путей сообщения. После его окончания был зачислен на военную службу. В 16 лет 12 июня 1811 года получил первый офицерский чин — за успехи в науках был произведён в прапорщики. Через год, 11 июня 1812, был произведён в подпоручики.
Когда началась Отечественная война, вступил в действующую армию, отличился в ряде сражений, за что получил орден Святого Владимира IV степени с бантом. Участвовал в заграничных походах русской армии 1813—1814 годов и взятии Парижа.
29 октября 1812 года за отличие в кампании 1812 года года был произведён в поручики.
6 октября (18 октября) 1813 года за отличие в сражении при Лейпциге был произведён в капитаны.
4 июня 1815 года был произведён в поручики гвардии с назначением адъютантом к генералу от кавалерии барону Фердинанду Винцингероде с переводом в лейб-гвардии Литовский полк.
В 1815 году двадцатилетний Сергей поселился в Москве, где и жил постоянно до 1860 года.
24 января 1816 года был произведён в штабс-ротмистры с переводом в лейб-гвардии Гусарский полк.
12 декабря 1817 года в чине ротмистра Строганов был назначен флигель-адъютантом императора Александра I. Спустя пять лет, 23 января 1823 года, был произведён в полковники (штаб-офицеры).
Во время Русско-турецкой войны 1828—1829 годов (уже в чине генерал-майора от кавалерии) сражался под Шуменом и Варной.
Затем назначен флигель-адъютантом императора Николая I.
В 1831—1834 годах — военный губернатор в Риге и Минске, член Комитета устройства учебных заведений. Генерал-адъютант (6 декабря 1835 года), генерал-лейтенант (26 апреля 1837 года), член Государственного совета (с 26 августа 1856 года).
Сергей Григорьевич Строганов был учредителем первой в России рисовальной школы, бесплатной и открытой для всех талантливых детей, независимо от их сословного происхождения. «Школа рисования в отношении к искусствам и ремеслам» (ныне МГХПА им. С. Г. Строганова) была открыта в Москве 31 октября 1825 года. Строганов двенадцать лет руководил рисовальной школой.
Почётный член Российской академии наук (1827).
В 1835—1847 годах — попечитель Московского учебного округа, президент Московского общества испытателей природы.
В течение более чем 37 лет граф С. Г. Строганов был председателем Московского общества истории и древностей Российских, основанного при Московском университете. Ежегодно он снаряжал на свои деньги научные археологические экспедиции на юг России. Результатом этих раскопок в Крыму стали богатые керченские клады и «скифское золото», ныне хранящиеся в Эрмитаже.
Являлся основателем Императорской Археологической комиссии.
В 1860 был приглашён ко двору в качестве главного руководителя воспитания наследника цесаревича Николая Александровича и являлся его воспитателем и учителем по 1865 год, когда молодой цесаревич скоропостижно скончался.
Главный воспитатель также великих князей Александра Александровича, впоследствии императора Александра III, и Владимира и Алексея Александровичей.
С 10 марта 1870 года — почётный член Императорского Русского Исторического Общества в Санкт-Петербурге.
Отличился в Бородинском сражении. Участвовал в турецкой войне (1828) и в Крымской кампании (1855).
Военный губернатор в Риге и Минске. В 1859—1860 московский генерал-губернатор.
Обладал 80 тысячами душ крестьян.
Вместе с женой управлял майоратом в Пермской губернии (владельцем которого стал после смерти жены) с 46000 крепостных крестьян в составе уральских заводов: Билимбаевского (с 1734), Добрянского (с 1754), Кувинского (1856—1906), Кыновского (1761—1911), Очёрского (1759—1911), Павловского (1816—1911), Софийского (1862—1870). По 9 ревизии 1850 за его женой уже числилось 157161 душ обоего пола.
Похоронен в Санкт-Петербурге в Фёдоровской церкви Александро-Невской лавры.
В честь Сергея Григорьевича назван род растений Строгановия (Stroganowia) Kar. & Kir. из семейства Капустные.