Сергей Сергеевич Манухин родился 27 сентября 1856 г. в дворянской семье. После окончания гимназии Петришуле (1868—1874 г.) поступил на юридический факультет Санкт-Петербургского университета, откуда вышел в январе 1879 г. со степенью кандидата прав. Служил в Министерстве юстиции. Был секретарём при прокуроре орловского окружного суда, по возвращении в Петербург заведовал библиотекой департамента Министерства юстиции и служил в Законодательном отделении этого департамента. С 1884 вице-директор департамента, с 1886 чиновник особых поручений при нём. Исполнял обязанности помощника управляющего Законодательным отделом и обер-прокурора в Первом департаменте Сената. С 1888 юрисконсульт Министерства юстиции. В 1890 назначен товарищем обер-прокурора Уголовно-кассационного департамента Сената, а через несколько месяцев директором Первого департамента.
Представлял министерство на международных конгрессах по криминальной антропологии в Брюсселе и по частному международному праву в Гааге.
С 1894 ближайший сотрудник министра юстиции Н. В. Муравьёва, руководил делопроизводством особой комиссии по пересмотру законов по судебной части.
С 1 января 1901 — товарищ министра юстиции. Сенатор (1902). С 21 января по 16 декабря 1905 — министр юстиции; при увольнении от этой должности назначен членом Государственного совета с оставлением в звании сенатора. Работал в законодательной комиссии Государственного совета.
В 1912 году по повелению Николая II возглавил комиссию, расследовавшую обстоятельства Ленского расстрела. Пришёл к выводу о неправомерности действий общества «Лензолото» и жандармского ротмистра Трещенкова, руководившего полицией.
С 15 июня 1914 по 15 июля 1915 временно исполнял обязанности вице-председателя Государственного совета. Действительный тайный советник (1915). Член Английского клуба.
В советское время юрисконсульт Наркомата финансов, делопроизводитель Сапропелевого комитета Комиссии по изучению естественных производительных сил России при Академии наук.
По делу так называемой Петроградской боевой организации В. Н. Таганцева в 1921 приговорен к двум годам принудительных работ, но был амнистирован ВЦИК ввиду тяжелой болезни, от которой вскоре скончался.
Был женат на Елене Ефимовне Пассек. Детей у него не было.