Сын албанского князя Иоанна Кастриоти был отдан султану Мураду II в качестве заложника. Там он принял ислам под именем Искандер-бей, или Скандербег, и прославился, сражаясь против османов. В 1444 году он инициировал организанцию Лигу Леже и защищал области Албании против Османской империи на протяжении более двух десятилетий.
Кастриоти на стороне Османской империи участвовал во многих сражениях и показывал такое мужество, что турки прозвали его Скандер, то есть Александр (имя Александра Македонского всегда было на Востоке синонимом героя).
В 1443 году Кастриоти поднял восстание в Албании и, провозглашённый албанскими старшинами вождём албанцев, разбил турок на Чёрном Дрине, а потом, заключив союз с Венгрией, заставил Мурада II снять осаду албанского города Круя. В ноябре 1443 он был объявлен главой княжества Кастриоти.
Когда у его семьи отняли родовое поместье в Круе, Скандербег отрёкся от ислама, принял христианство и поднял восстание. Заключив в 1444 году военно-политический союз с Венецией и албанскими князьями («Лежская лига») и располагая небольшим кавалерийским отрядом, базировавшимся в Круе, он развернул партизанскую войну в Северной Албании.
Нанеся поражение войскам Османской империи в 1449 и 1451, Скандербег был признан (1461) султаном Мехмедом II в качестве правителя Албании.
С неменьшим успехом Кастриоти сопротивлялся султану Мехмеду II и даже после взятия Константинополя турками в 1453 году заключил выгодный для Албании мир.
Неаполитанский король Фердинанд дал ему титул герцога Сан-Петро в награду за помощь против герцога Анжуйского. В 1463 году Кастриот разорвал, по благословению папы Пия II, мир с османами и снова нанёс им несколько весьма серьёзных поражений. Мехмед II готов был двинуть против него все свои силы, но Кастриоти умер от малярии.
Первую биографию Скандербега под названием "Georgius Castriotus Epirensis, vulgo Scanderbegh" в 1636 году написал албанский католический епископ Франг Барди.
В память о Скандербеге именем Искандер-бей современники называли авантюриста Илинского.
Во время Второй мировой войны имя Скандербега носила 21-я горная дивизия СС «Скандербег» (1-я албанская), комплектовавшаяся из албанцев.
Дивизия Скандербег в составе Албанской национальной армии.
В настоящее время в городе Круя существует музей Скандербега.
В Советском Союзе был снят художественный фильм «Великий воин Албании Скандербег» (Мосфильм, 1953).