В 1900 году вернулся на родину в Шушу, где создал парные портреты родителей, отличавшиеся мастерской передачей характеров и сдержанностью колорита. В 1903—1922 годах жил в Ростове-на-Дону, преподавал рисование в школах. В 1922 году переехал в Ереван, где продолжил заниматься преподавательской деятельностью в Ереванском художественном училище (1922—1940) и написал большинство своих лучших картин.
Реалистические портреты С. М. Агаджаняна превращаются в портреты-типы. Среди созданных им портретов особенно известны портреты «Дядюшка Седрак» и «Васил», написанные в 1926, «Беспризорник» (1928). Глубоким психологизмом выделяются его автопортреты, написанные в 1925 и 1926 годах.
Большая часть произведений С. М. Агаджаняна хранится в Национальной картинной галерее Армении в Ереване.