Он поступил в Мичиганский университет в 1948 году, однако усваивал программу с большим трудом. Тем не менее ему удалось поступить в аспирантуру, где и получил степень доктора философии в 1957 году под руководством Рауля Ботта.
В качестве преподавателя Смейл начал свою карьеру в колледже при Чикагском университете. В 1958 году он поразил научный мир открытием возможности «вывернуть наизнанку» сферу в трёхмерном пространстве, впоследствии названной парадоксом его имени. Кроме этого он добился больших успехов в топологии и изучении динамических систем.
В 1998 году он составил список из 18 задач математики, которые, по его мнению, должны быть решены в XXI веке. Этот список составлен в духе проблем Гильберта, и, как и составленные позднее задачи Тысячелетия, включал гипотезу Римана, вопрос о равенстве классов P и NP, проблему решения уравнений Навье — Стокса, а также ныне доказанную Григорием Перельманом гипотезу Пуанкаре.