Мбеки является сыном Гована Мбеки, видного деятеля Африканского национального конгресса и Коммунистической партии ЮАР. Мбеки вступил в Молодёжную лигу АНК в возрасте 14 лет. Покинул родную провинцию, переехал в Йоханнесбург и начал принимать активное участие в борьбе с апартеидом. Работал под руководством Вальтера Сисулу.
В 1959 году исключён, за организацию забастовки, из Ловдейлского интерната в Алисе.
Заочно учился (по переписке) в Лондонском университете.
После объявления АНК вне закона Мбеки уехал из страны и поступил в Суссекский университет в Брайтоне (Великобритания), где получил степень магистра экономики.
Декабрь 1961 года - секретарь Африканской студенческой ассоциации.
С 1970 года учился в СССР, получил военное образование.
В последующем работал как функционер АНК в Замбии, Нигерии, Ботсване, Мозамбике и Свазиленде.
В 1990 году вернулся в ЮАР, покинул ряды коммунистической партии, однако оставил за собой пост руководителя международного отдела АНК.
1994—1999 — вице-президент ЮАР.
1997—2007 — председатель АНК.
С 14 июня 1999 года — Президент ЮАР. 21 сентября 2008 года направил в парламент страны письмо с прошением об отставке. 22 сентября прошение было удовлетворено.