До провозглашения императором носил имя Каса (Касса).Сын мелкопоместного феодала из Куары (Квары), мать была незнатного происхождения. Вначале готовился к духовной карьере, получил образование и жил при монастыре. Однако монастырь был разорён, и Касе пришлось вернуться в семью.
Став во главе провинции Квара, объединил северную и центральную Эфиопию, и объявил себя императором под именем Теодрос II. Пытаясь превратить Эфиопию в сильное централизованное государство, приступил к проведению ряда реформ с целью объединения в руках верховного правителя всех государственных доходов. При этом были уменьшены налоги и поборы с сельского населения. Занимался созданием единой армии, запретил работорговлю.
Реформы Теодроса II вызвали недовольство и упорное сопротивление ряда крупных феодалов и князей Эфиопии. Князей поддержали англичане, которые, видя в установлении сильной центральной власти во главе с Теодросом угрозу своим интересам на Северо-Востоке Африки, развязали англо-эфиопскую войну 1867-68. После взятия англо-индийскими войсками крепости Магдала Теодрос II, не желая сдаваться в плен, покончил с собой. По иронии судьбы он застрелился из пистолета, который ему подарила королева Виктория.
Британский актёр русского происхождения сэр Питер Устинов утверждал, что является потомком дочери Теодроса II, бывшей замужем за швейцарским инженером.