С 1886 по 1897 год Томмазо Титтони депутат Итальянского парламента.
С 1897 по 1901 год Титтони работает префектом в городах Перуджии и Неаполе.
В 1901 году Томмазо Титтони становится сенатором по повелению императора Виктора Эммануила III.
В ноябре 1903 года, занял пост министра иностранных дел в кабинете Джованни Джолитти. Этот министерский портфель сохранился за Томмазо и в 1905 году в кабмине Фортиса. В марте того- же года, Томмазо Титтони, в течение двух недель занимал должность Председателя Совета министров Италии.
С февраля 1906 года работал в качестве посла в Лондоне.
С апреля 1910 по ноябрь 1916 года — посол Италии в Париже.
В 1919 году, уже в третий раз, получает должность министра иностранных дел Италии, на этот раз в правительстве Франческо Саверио Нитти.
На протяжении десятилетия — с 1 декабря 1919 года по 21 января 1929 года Томмазо Титтони — президент итальянского сената.
Во внешней политике Италии Томмазо Титтони, сторонник сохранения основ Тройственного союза, стремился своим личным влиянием поддерживать дружественные отношения с германским и австрийским правительствами. Оказывал политическую поддержку Бенито Муссолини вплоть до самой кончины в 1931 году.