В ранней молодости проявил выдающиеся способности к языкам, в 1802 г. вышло его первое сочинение Asiatisches Magazin. В 1805 г. был избран иностранным членом Императорской Академии наук в Петербурге, участвовал в посольстве графа Ю. А. Головкина в Китай (маньчжурские власти не пустили послов дальше Монголии).
Пребывание Г.Ю. Клапрота в России в научном отношении было очень плодотворным. За академический счет он совершил поездки в Сибирь (1805-1806 гг.) и на Кавказ (1807-1808 гг.), где собрал разнообразный материал по изучению малознакомых тогда в Европе народов названных регионов.
К 1810 г. Г.Ю. Клапрот подготовил «Китайский словарь» и другие работы из области китаеведения и маньчжуроведения, издание которых тормозило отсутствие необходимой технической базы. В связи с этим встал вопрос о его поездке в Берлин, где должны были «изготовить... на дереве по собственным его рисункам нужные китайские и маньчжурские слова в числе около 9000». 27 ноября 1810 г. Александр I утвердил эту командировку сроком на шесть месяцев.
В последних числах декабря 1810 года Г. Ю. Клапрот получил академическое «жалование за полгода вперед», 750 рублей «на вырезку слов» и выехал из России. Прошел назначенный срок, прошел еще почти год — известий от Г. Ю. Клапрота не было. 19 апреля 1812 г. министр народного просвещения Алексей Кириллович Разумовский отдал приказ о возвращении Г. Ю. Клапрота из затянувшейся командировки и распорядился подготовить на его имя паспорт. В ответ на этот приказ Г. Ю. Клапрот прислал из Берлина полное оскорблений в адрес Императорской академии наук письмо, датированное 25 июня 1812 г. Он отказывался вернуться в Россию, требовал своего увольнения из академического штата. 12 августа 1812 г. собралась Конференция и приняла постановление об исключении Г. Ю. Клапрота «с бесславием из Академии наук». Однако еще пять лет он числился академиком, поскольку лишь 19 апреля 1817 г. Александр I утвердил это решение.
C 1815 г. постоянно жил в Париже. По рекомендации А. фон Гумбольдта получил от прусского короля профессорское звание и содержание, с правом жить в Париже и заниматься научной работой.
Особенностью научного метода Клапрота было крайнее расширение предмета исследования. Его трактат Asia polyglotta был суммой всего научного знания, накопленного на начало XIX в., и в этой работе предлагалась новая классификация восточных языков (включая китайский, маньчжурский и древнеегипетский). Данная работа сейчас является только историческим памятником. Более известен его труд of a Itinerary of Chinese Traveller (1821). Занимался также переводами ранней японской поэзии.
По научным интересам Г.Ю. Клапрот был прежде всего синологом, хотя как языковед-историк он в той или иной степени обращался к лингвистическим данным целого ряда восточных языков. В частности, в союзе с лингвистом и российским дипломатическим чиновником Иваном Александровичем Гульяновым (1786—1841) он выступал с критикой методики прочтения египетских иероглифов, предложенной Жаном Франсуа Шампольоном (1790—1832).