Родился в семье марранов, некогда принявших католицизм во избежание изгнания евреев из Португалии; его отец был священником. В 1617 году семья Акосты решила вернуться в иудаизм и вскоре бежала в Амстердам, где уже существовала крупная община португальских евреев. В Амстердаме вся семья открыто объявила себя евреями и Акоста сменил первоначальное имя Гавриэль на Уриэль. Однако представления об иудаизме, выработавшиеся у Акосты на основании чтения Библии, существенно отличались от реально существовавшего иудаизма его времени.
В 1624 году он выпустил книгу «Исследование традиции фарисеев в сравнении с Писаным Законом». За эту книгу раввин сефардской общины Амстердама подверг Акосту херему, а светские власти — аресту и штрафу. Книга была сожжена. В 1633 году, не выдержав одиночества, Акоста стал искать примирения с еврейской общиной. Отлучение было снято, но Акоста не изменил своих взглядов.
За еретические взгляды и несоблюдение еврейских религиозных законов Акоста был вскоре снова подвергнут херему. В 1640 году и это отлучение было снято после того, как Акоста публично отрёкся от своих взглядов, и его, как кающегося еретика, подвергли традиционным 39 ударам плетью, и все прихожане переступили через него (то есть символически попирали его ногами) при выходе из синагоги. Дух Акосты был сломлен и вскоре он покончил с собой.
В книге «Исследование традиции фарисеев в сравнении с Писаным Законом», в которой утверждал, что сложной обрядностью и сухим формализмом раввины исказили Учение Моисея, и что доктрина о бессмертии и загробной жизни не вытекает из Библии.
Все существующие религии рассматривались им как изобретённые самими людьми. Не отрицая существования Бога, Акоста, тем не менее, отказался от всякой обрядности и стал усматривать высшую санкцию этических принципов в законах человеческой природы, в свободной от обрядности деистической «естественной религии».
Акоста обычно рассматривается как первый еврейский вольнодумец нового времени, предшественник и вдохновитель Баруха Спинозы.
Образ Акосты использован в ряде художественных произведений.