Адриан Буйенс родился в 2 марта 1459 в Утрехте (современные Нидерланды) в бедной семье. Благодаря своим способностям получил образование и выполнял функции преподавателя в Лёвенском университете. Со временем он занял пост вице-канцлера этого учебного заведения.
Император Максимилиан доверил ему воспитание своего внука — будущего императора Карла V. В 1516 Адриан выполнял функции сорегента Испании. Затем был назначен епископом Тортосы и получил кардинальскую шапку.
Застигнутая врасплох неожиданной смертью Льва Х кардинальская коллегия постановила отдать тиару отсутствовавшему на конклаве испанскому кардиналу, рассчитывая на поддержку дома Габсбургов.
Кардинал Адриан никогда до этого не бывал в Риме и, хотя и дал согласие на своё избрание папой, все время откладывал приезд в Вечный город, поскольку получил известие о том, что римляне возмущены избранием «чужеземца», к тому же происходившего из «самой низкой фландрской нации». Коронация его состоялась только 31 августа 1522.
Ему уже не хватило жизни на то, чтобы осуществить (как он очень того хотел) реформу обычаев Римской курии. Тем не менее он приказал закрыть знаменитый ватиканский Бельведер — место развлечений папской свиты. Он намеревался предпринять миротворческие и объединительные шаги на международной арене и искал соглашения с представителями Реформации.
Адриан, который, принимая папскую тиару, не изменил своего имени, умер 14 сентября 1523.