Святой Русской Церкви; память — 2 (15) мая, в день памяти соимённого ему Афанасия Великого и в Соборе Афонских преподобных (второе воскресенье по Пятидесятнице).
Происходил из знатного рода, связанного с династией Палеологов. До 26 лет жил на Крите в монастыре Аркади, бывшем под властью венецианцев; получил образование в монастыре Аркадиу.
В 1631 году был рукоположён в митрополита Фессалоникийского; пользовался покровительством своего земляка Патриарха Кирилла Лукариса.
В начале 1634 года в Фанаре вновь (в третий раз) сформировалась принципиальная оппозиция Патриарху Кириллу Лукарису в связи с публикацией в марте 1629 года его Исповедания веры, которое в ряде положений выражало кальвинистские богословские воззрения. Для смещения Лукариса, которого поддерживали посольства протестантских держав в Константинополе (прежде всего Голландии), недовольным митрополитам необходимо было выдвинуть кандидата, приемлемого для католических держав; таким претендентом стал Афанасий, который заплатил султану наличными 60 тысяч талеров, в основном предоставленных французским посольством, для снятия Лукариса и своего назначения. В феврале 1634 года Афанасий был избран на Патриарший престол и настолован 25 марта.
Уже чрез несколько дней уступил престол возвратившемуся из ссылки Кириллу Лукарису, ввиду того, что голландское посольство сумело выплатить Порте сумму в 70 тысяч талеров за восстановление (четвёртое) на престоле Лукариса.
По своём вторичном низложении в 1635 году Афанасий уехал в Италию, жил в Анконе и Венеции; надеялся стать кардиналом, но, согласно Стивену Рансимэну, был признан несостоятельным.
Подвизался на Афоне в устроенной им келлии (монастыре без статуса), где впоследствии (1849 году) возник русский Андреевский скит, святынею которого была личная икона Патриарха, по-русски именуемая «В скорбех и печалех Утешение» (празднование 19 ноября).
Летом 1652 года в третий раз занял престол на несколько дней.
8 октября 1652 года навсегда покинул Константинополь, посетил господаря Василия Лупу, Богдана Хмельницкого в Чигирине; 22 апреля 1653 года был принят в Москве царём Алексеем Михайловичем.
В Москве, по просьбе Патриарха Никона, написал «Чин архиерейского совершения литургии на Востоке», который лёг в основу московского исправленного печатного «Чиновника архиерейского служения», используемого в РПЦ и ныне. Подал царю «тетрадь», в которой излагал главную цель своего приезда в Москву: побудить царя, в союзе с Молдавией м Запорожским войском, начать войну с турками, по разгроме которых царь должен был занять престол ромейских императоров, а Московский Патриарх — вселенскую кафедру.
В конце декабря 1653 года выехал из Москвы в Молдавию, дабы прибыть в Николаевский монастырь в Галаце. По дороге гостил у Богдана Хмельницкого.
В феврале 1654 года остался в Мгарском монастыре близ Лубен, где в среду на Фоминой седмице, 5 апреля, преставился.
Был погребён сидящим на троне под амвоном Преображенского храма монастыря игуменом обители.
1 февраля 1662 года, в присутствии посетившего Лубенский монастырь Газского митрополита Паисия Лигарида (который, по его словам, видел Афанасия в сонном видении), состоялось обретение нетленных мощей святителя.
В 1672 году царь направил подьячего М. Савина для проведения расследования о бывающих от мощей чудотворениях.
В XVIII веке в Лубенском монастыре хранились рукописные житие святителя и канон.
В 1818 году Полтавский епископ Мефодий (Пишнячевский) ходатайствовал пред Святейшим Синодом о канонизации Афанасия; ходатайство было отклонено. Однако почитание святителя и запись происходивших от его мощей чудес продолжались.
В 1860-х А. Н. Муравьёв составил новое житие Афанасия с указанием чудес, совершавшихся при его мощах.
История канонизации не вполне ясна, но официальное почитание было принято в Российской Церкви в конце XIX века после работ Е. Е. Голубинского, который доказал, что почитание было впервые установлено между 1672 и 1676 годом митрополитом Киевским (Константинопольский патриархат) Иосифом (Нелюбович-Тукальским).
В 1922 году собор, включая серебряный трон святителя, был разграблен; в 1930-е мощи святителя были перенесены в Харьков; в 1947 году — в Благовещенский собор города.