При самом рождении зачислен был в Преображенский полк унтер-офицером. В 1787 г. уже в чине подпоручика переведен был в Семёновский полк. 25 марта 1790 г. был назначен камер-юнкером к Высочайшему двору с оставлением в полку. 12 ноября 1796 г. пожалован действительным камергером. 27 ноября 1798 г. произведен в тайные советники, а 23 декабря того же года пожалован командором державного ордена Св. Иоанна Иерусалимского.
16 марта 1799 г. назначен гофмейстером ко двору Вел. княжны Марии Павловны. 7 апреля 1801 г. повелено ему присутствовать в Коллегии иностранных дел. 12 августа 1802 г. поручено ему принять заведование текущими делами Коллегии вместо тайного советника Татищева. 20 февраля 1803 г. возложено на него исправление должности обер-церемониймейстера Высочайшего двора по случаю увольнения в двухгодовой отпуск гр. Ю. А. Головкина. 8 февраля 1804 г. он был уволен от присутствования в Коллегии иностранных дел.
Высочайшим указом 3 декабря 1804 г. назначен к присутствованию в Правит. Сенате. В звании сенатора он присутствовал в 1804—1805 гг. в Межевом департаменте, в 1805—1808 гг. в 3 департаменте, в 1809—1817 гг. в І отд. 3-го департамента. 2 июля 1806 г. назначен товарищем министра иностранных дел. По случаю отъезда министра иностранных дел барона Будберга с Государем к действующей за границей армии, 16 марта 1807 г. возложено было на Салтыкова управление министерством, которым он и заведовал до возвращения министра, по 27 июля 1807 г.
Почетный член Академии наук c 01.11.1809. Высочайшим указом 4 февраля 1810 г. назначен был членом Государственного Совета по департаменту законов, с увольнением от должности товарища министра иностранных дел. 12 июля того же года назначен директором Государственной комиссии погашения долгов.
9 апреля 1812 г. поручено ему управление Коллегией и Министерством иностранных дел на время отсутствия государственного канцлера графа Н. П. Румянцева и повелено присутствовать в Комитете Министров. 18 декабря 1812 г. он был уволен, по прошению, от временного управления Иностранным департаментом. Высочайшим указом 5 марта 1817 г. уволен, согласно прошению, по расстроенному здоровью от всех дел и, находясь в отставке, умер 27 января 1837 г.
Был женат на графине Наталье Юрьевне Головкиной (1787—1860), дочери графа Ю.А.Головкина, ей, как последний в роде, отец передал фамилию, она получила, по указу от 20 июля 1845 года, право именоваться: княгиня Салтыкова-Головкина. От их брака идет ветвь князей Салтыковых-Головкиных в лице детей:
жена Наталья Юрьевна
дочери Мария Потоцкая и Софья Шувалова