В 1930 году окончил ЛГК имени Н. А. Римского-Корсакова по классу симфонического дирижирования А. В. Гаука.
В 1923—1931 годах дирижёр Грузинского театра оперы и балета им. Палиашвили.
С 1931 года — дирижёр, в 1953—1962 — главный дирижёр Большого театра СССР. Среди лучших спектаклей, осуществленных Мелик-Пашаевым, — «Руслан и Людмила» М. И. Глинки, «Пиковая дама» и «Черевички» П. И. Чайковского, «Война и мир» С. С. Прокофьева.
В симфонических концертах дирижировал, как правило, монументальными произведениями классической музыки. Гастролировал за пределами СССР в 1950-е и в начале 1960-х годов.